Portada Simposios - Supplements - Haematologica

XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Simposios
157
hasta que no se produzcan nuevos progresos en
nuestro conocimiento de la biología de la LMMC,
esta entidad continuará siendo heterogénea.
Hallazgos clínicos y biológicos
Como otros SMD, la LMMC es una enfermedad
de personas de edad avanzada (edad mediana de
aparición cercana a 70 años) y tiene mayor incidencia
en varones. Los síntomas más frecuentes de presentación
son malestar general, pérdida de peso y
síndrome anémico, siendo más infrecuente la infección
y hemorragia 12 . En muchas ocasiones los pacientes
están asintomáticos y son referidos a un servicio
de Hematología para evaluación de una monocitosis
inexplicada. La esplenomegalia es un hallazgo
prominente a la presentación en el 30-50 % de casos
12,13,14 , y no son raras la hepatomegalia y adenopatías.
En pacientes con elevada monocitosis es fácil
observar la existencia de infiltración cutánea 15 y de
derrames serosos.
Aparte de la monocitosis, el cuadro hematológico
es muy variable. La leucocitosis es superior a
otros SMD, y es más frecuente encontrar elementos
inmaduros mieloides y eritroides en sangre. Puede
aparecer anemia o trombocitopenia, que escasas veces
es intensa. Los niveles de lisozima sérica y urinaria
están elevados y, como la cifra de leucocitos y
los niveles de LDH, están directamente relacionadas
con la cifra de monocitos 8,12,13 . La médula ósea es
hipercelular con un notable incremento de monocitos
y promonocitos así como de elementos de serie
granulocítica 12 . La proporción de elementos eritroides
está reducida y puede, o no, existir un aumento
de blastos medulares así como aislados blastos
circulantes 12 . Puede existir displasia de cualquier línea
hematopoyética, aunque son mas frecuentes los
rasgos displásicos en serie mieloide y megacariocítica
que en serie eritroide 12 . En la biopsia ósea destaca
la hipercelularidad y puede observarse con elevada
frecuencia fibrosis reticulínica difusa. 16 La incidencia
de anomalías inmunológicas es alta, siendo
común encontrar gammapatía policlonal y presencia
de autoanticuerpos 14 .
La LMMC es, como los otros subtipos de SMD,
una enfermedad de naturaleza clonal, y así se ha demostrado
por diversos métodos 17 .
Las alteraciones de carácter mieloproliferativo de
la LMMC son evidentes al estudiar el patrón in vitro
de crecimiento de unidades formadoras de colonias
(CFU). A diferencia de los restantes subtipos de
SMD, y de forma similar a los SMPC, la LMMC se caracteriza
por un aumento de formación de CFU-GM
y CFU-M. 18 Además, las células de la LMMC poseen
la capacidad de formación espontánea de colonias
en ausencia de suplemento exógeno de factores de
crecimiento hematopoyético (FCH) 18 , lo que sugiere
la posible existencia de factores de crecimiento autocrino
secretados por los monocitos leucémicos. La
adición de anticuerpos neutralizantes anti-IL-6 y
anti-GM-CSF al cultivo resulta en una reducción notable
del crecimiento espontáneo de colonias 19 . El
patrón de crecimiento distintivo en la LMMC puede
ser de utilidad diagnóstica 20 .
Citogenética y biología molecular
La incidencia de anomalías citogenéticas en la
LMMC es del 25-30 %, cifra intermedia entre lo encontrado
en los SMD de bajo riesgo (anemia refractaria
simple y sideroblástica) y de alto riesgo (anemia
refractaria con exceso de blastos y en transformación)
14,21 . En general, las anomalías citogenéticas
que aparecen no son específicas, pudiendo observarse
en otras neoplasias mieloides. Las más frecuentes
son trisomía 8 y monosomía 7/7q- (alrededor del
20 % de los casos) y las anomalías de 12p (10 %) 21 .
Una salvedad lo constituye un subgrupo de
LMMC caracterizado por la traslocación balanceada
t(5;12) (q33;p13) 22 , que genera un gen de fusión
TEL/PDGFR 23,24 . PDGFR es un receptor con
actividad tirosin cinasa con cinco asas extracelulares
tipo inmunoglobulinas y un dominio tirosin cinasa
interrumpido intracelular 25 , y TEL es un miembro
de la familia de genes ETS que actúa como factor
de transcripción 26 . La traslocación une el extremo
amino terminal de TEL, que contiene el dominio hélice-asa-hélice,
a los dominios transmembrana y citoplasmático
de PDGFR, lo que resulta en la activación
constitucional del dominio tirosin cinasa del
gen PDGFR y le confiere la capacidad de transformación
celular 27 . La capacidad transformadora del
transcrito de fusión TEL-PDGFR y la producción
específica, en ratones transgénicos, de una enfermedad
similar a la LMMC humana ha sido demostrada
recientemente 28-30 . Existen varios modelos posibles
para explicar el mecanismo de transformación
celular del transcrito TEL-PDGFR. Uno sería a través
de la alteración de la regulación en la vía de señalización
RAS. De hecho, la frecuencia de mutaciones
RAS en la LMMC es del 66 %, mas elevada
que en otros SMD 31 , y estudios moleculares en la
leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad con
gran similitud a la LMMC, han mostrado que estos
pacientes presentan mutaciones en el gen NF1 32 ,
que codifica una proteína con actividad GPTasa que
inhibe RAS 33 . De otra parte, parece que la expresión
de MYC es requerida para que TEL/PDGFR adquiera
su potencial de transformación celular 34 . Un
mecanismo alternativo para la activación de la actividad
tirosin cinasa de PDGFR lo constituiría la fusión
del gen HIP1 (Huntingtin interactin protein 1) con
PDGFR, como se ha observado en un caso de
LMMC con t(5;7) (q33;q11.2) 35 . Recientemente se
ha descrito que el gen ETV6, localizado en 12p13,
está reordenado y/o delecionado con elevada frecuencia
en diversas enfermedades hematológicas
con anomalías en 12p, incluyendo LMMC 36 . Ello, le
convierte en otro gen de elevado interés en el estudio
de la biología molecular de la LMMC.