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28 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
crada en el transporte y regulación de la síntesis de
heme en la mitocondría. Se expresa en el saco de
Yolk, en el hígado fetal y en los eritroblastos (mitocondrial
erythroid, me) 25 .
La Sideroflexina 1 (sfxn1) es una proteína transmembrana
que se localiza en la mitocondria 26 y se distribuye
abundantemente por el organismo. Puede tener
un papel en el transporte de heme desde la mitocondria
y en las formas adquiridas de anemia sideroblástica.
Es la proteína anómala en el modelo f mouse (flexed-tail
mouse), caracterizado por anemia transitoria y
acúmulación de Fe en la mitocondria semejando las
anemias sideroblásticas, además de anomalías de la
cola. La anemia sideroblástica desaparece a las dos semanas
de la vida, aunque persisten anomalías eritroides
como disminución de la incorporación de Fe en
los reticulocitos, defectos en la producción de BFU-E,
recuperación lenta tras hemólisis o hemorragia.
Regulación del contenido de Fe del organismo
Los mecanismos de regulación son de dos tipos
uno general que regula la absorción intestinal y otro
a nivel intracelular de adaptación. En todos ellos es
fundamental el sistema IRE-IRP (iron-responsive element-iron
regulatory proteins).
El contenido de Fe intracelular regula este sistema.
En caso de ferropenia las IRP-1 y la IRP-2 se unen a
los IRE, regiones situadas en 3’o 5’ del ARN-m de las
moléculas implicadas en el metabolismo férrico.
Cuando se une en la región 3’estabiliza el ARN-m y
provoca que aumente la proteína (de esta manera
aumentan en caso de ferropenia el TfR, FPN1, DCT1,
etc.). En región 5’ provoca que se inhiba la síntesis de
la proteína. El prototipo es la ferritina 2,3,18 .
Modelos experimentales
Los conocimientos de estas complejas vías metabólicas
evolucionan rápidamente y van diseñando
un modelo metabólico complejo, sofisticado y elegante.
Para llegar a esos conocimientos muchas de
las investigaciones se han basado en modelos murinos
transgénicos knockout (modelos KO) y en otros
con mutaciones espontáneas, algunos conocidas
desde hace décadas (tabla 1).
Modelos animales con mutaciones espontáneas
Se han identificado 6 tipos. En los modelos mk, b
y sla hay una afectación de la absorción intestinal y
en los modelos mk, b, hpx, hbd y f existe una anómala
utilización del hierro 7,27 .
Los modelos mk (microcytic anemia mouse) y b (Belgrade
rat) corresponden a anomalías de la proteína
Nramp2/DCT1/DMT1. Estos animales presentan
anemia ferropénica, malabsorción intestinal y defectos
en la utilización del Fe a nivel intracelular (eritroblastos)
28,29 . Por el contrario, en el modelo sla
(Sex-linked anemia) los machos presentan una anemia
ferropénica con captación normal de Fe en la luz intestinal,
pero la liberación desde la célula intestinal
del Fe absorbido es defectuosa. La proteína anómala
es la hephaestina 14 .
El modelo hbd (hemoglobin-deficit mouse) presenta
una anemia microcítica con absorción normal de Fe,
la captación de Fe por la vía de la Tf-TfR es normal,
pero con una transporte de Fe anómalo dentro del
eritroblasto. La anomalía causante de este defecto
no se han identificado 30 .
El modelo del ratón hipotransferrinémico (hpx)
se caracteriza por marcada anemia hipocroma, aumento
de la absorción de hierro, sobrecarga férrica
de hierro en hígado y moderada a nivel cerebral 7,31 .
Recientemente se ha identificado la anomalía genética
en el gen de la transferrina 32 .
El modelo f (flexed-tail mouse) en estos animales se
observa un acumulación de Fe en la mitocondria de
los eritroblastos fetales. La proteína anómala es la
sideroflexina 1 33 .
Modelos transgénicos y KO
Se han generado modelos simples y combinados.
Modelos simples
Los modelos KO para el TfR (Trfr –/–) presentan
una anemia severa y mueren intraútero. En general,
las consecuencias son más graves que en el ratón
hipotransferrinémico. Algunos animales sobreviven y
presentan anemia y alteraciones neurológicas del
tubo neural. Estos modelos demuestran que la vía
Tf-TfR concentra el Fe en las células con rápido crecimiento
(eritroblastos, células del tubo neural).
Confirma que otras vías de captación de Fe son también
importantes. Además, los ratones heterocigotos
(Trfr +/–) presentan una disminución de los depósitos
de Fe debido en parte a una disminución de
la absorción de Fe, lo que condiciona una eritropoyesis
ferropénica 34 .
Los modelos KO para el HFE (Hfe –/–) y el de su
proteína interactiva la 2 Microglobulina (B2m –/–)
provocan cuadros similares a la hemocromatosis hereditaria
(HH) con hiperabsorción de Fe intestinal y
atesoramiento de hierro respetando los macrófagos
y el sistema nervioso central 35 .
El modelo KO para la CP (Cp –/–) provoca atesoramiento
de hierro pero con una distribución diferente
de la HH. Existe atesoramiento hepático, sin
respetar los macrófagos y atesoramiento cerebral,
en los ganglios de la base. Esto no se debe a un incremento
de la absorción intestinal, sino a que las
células aunque son capaces de captar el hierro, no lo
son de liberarlo 24 .
Los modelos KO para la IRP-1 e IRP-2 son muy similares
en sus consecuencias. Aumentan la absorción
de Fe intestinal, el Fe en hígado, mientras que
los niveles plasmáticos y a nivel eritroide no experimentan
cambios. El modelo IRP2 –/– (no el IRP1) induce
un aumento del ARN-m de la DMT1 y provoca
una enfermedad neurodegerativa (síndrome Parkinson-like)
con presencia de depósitos de Fe en los gan-