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XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Simposios
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tado su uso. Una posible menor incidencia de dichos efectos ha hecho que el clopidogrel prácticamente haya
sustituido a la ticlopidina. Sin embargo, hace falta mucha más experiencia clínica con clopidogrel para
confirmar su seguridad y para establecer su papel como tratamiento antiplaquetario. Mucho más reciente
ha sido la aparición de los inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa. Como exponen Ginés Escolar et al, diversos
estudios han demostrado de forma clara que este grupo de fármacos administrados por vía endovenosa
en pacientes afectos de patología coronaria aguda (pacientes sometidos a angioplastia coronaria o
stent coronario, así como en los pacientes con angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q
con moderado o alto riesgo) aportan claros beneficios respecto al tratamiento estándar en su evolución posterior.
Estos autores también describen las diferencias entre los diferentes inhibidores de la glicoproteína
IIb-IIIa que están siendo ensayados y los resultados obtenidos con cada uno de ellos. Quedan por aclarar las
causas de la escasa eficacia de estos nuevos inhibidores cuando son administrados por vía oral.
Por último este Simposio cuenta con la participación de Roger Lijnen y Desirée Collen que efectúan una revisión
sobre los avances que se han producido en la última década en el diseño de fármacos trombolíticos. A
partir de los ya conocidos y ensayados como el t-PA recombinante (rt-PA) o la estafilokinasa, se han desarrollado
mutantes y variantes mediante modificaciones en las moléculas (mutaciones, delecciones, etc.) con
la finalidad de obtener menor antigenicidad, o bien mayor unión a la fibrina, mayor activación del plasminógeno,
mayor protección frente al inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) o bien una vida media más
larga. Dentro de los mutantes del rt-PA se describen Reteplase, TNK-rt-PA, activador del plasminógeno Desmodus
y Lanoteplase. Si bien los resultados obtenidos con Reteplase no son superiores a los obtenidos con
rt-PA, los resultados preliminares obtenidos con TNK-rt-PA y con Lanoteplase parecen indicar una mayor
eficacia de estos mutantes respecto al rt-PA, además de tener la ventaja de poder ser administrados en forma
de bolus. Por otro lado, se describe el mutante de la estafilokinasa, SakSTAR, que fundamentalmente ha
sido desarrollado para reducir la inducción de anticuerpos y evitar de esta forma la refractariedad en futuras
administraciones como ocurre con la estafilokinasa. Otros mutantes de la estafilokinasa han sido diseñados
para poder ser administrados en forma de bolus como los mutantes tratados con polietilenglicol. Los resultados
de los ensayos clínicos que están en marcha en la actualidad nos permitirán saber si estas variantes se
van a convertir en los agentes trombolíticos de primera elección del futuro.
INHIBIDORES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
E. ROCHA, C. PANIZO, R. LECUMBERRI Y B. CUESTA
Servicio de Hematología y Hemoterapia, Clínica Universitaria.
Facultad de Medicina, Universidad de Navarra. Pamplona
La trombina juega un papel central en la fisiología
de la hemostasia y en el mecanismo patogenético de
la trombosis. La generación de trombina provoca
tanto activación plaquetar como formación de fibrina,
siendo estas sus dos acciones clave. La trombina
juega un papel central en la activación plaquetar, induciendo
la agregación y la secrección de mediadores
vasoactivos. En cuanto a la formación de fibrina,
la trombina escinde dos pequeños péptidos del fibrinógeno
dando lugar a la formación de monómeros
de fibrina solubles; estos, tras la acción del factor
XIIIa, que ha sido también activado por la trombina,
se transforman en polímeros de fibrina insolubles
que constituyen el coágulo sanguíneo. Pero, además,
la trombina tiene otras serie de acciones de gran importancia.
De una parte, acelera su propia producción
mediante la activación proteolítica de los factores
V y VIII y tras la expresión de fosfolípidos en la
superficie de las plaquetas activadas por la propia
trombina y otros mediadores. De otra, la trombina
tiene una importancia crucial en su propia regulación,
ya que, en presencia de trombomodulina, activa
a la proteína C que, junto con la proteína S, inactiva
a los factores Va y VIIIa impidiendo de esta manera
la posterior generación de trombina. Por último,
la trombina interacciona con las células
endoteliales provocando la liberación de activador tisular
del plasminógeno (t-PA), prostaciclina y óxido
nítrico, por lo que induce activación del plasminógeno
a plasmina e inhibición de la función plaquetar.
La trombina tiene una estructura en la que destacan
una serie de lugares, o dominios funcionales,
que la permiten realizar sus múltiples acciones. El
primero es el dominio catalítico, que es el centro activo
del enzima y es indispensable para la acción de
la trombina en la formación del trombo. Después
hay un lugar de reconocimiento de los sustratos, o
dominio externo 1, que está cerca del dominio catalítico
y es responsable de la unión de la trombina al
fibrinógeno, la fibrina, los factores V, VIII y XIII, el receptor
plaquetar de la trombina y la trombomodulina.
Hay un dominio externo 2 que está implicado
en la unión de la trombina a la ATIII y a la heparina.
Por último, existe un lugar de unión apolar que está
también implicado en la unión de los sustratos a nivel
del dominio catalítico.
Un aspecto muy importante en el proceso de formación
del trombo es la capacidad de la trombina
para unirse a la fibrina del coágulo 1,2 y al factor Xa