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58 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
(CD154) en el linfocito T regula la positivamente la
expresión de moléculas del sistema B7 en la célula
presentadora y estimula la producción de IL12 favoreciendo
el fenotipo Th1. A la vez las células presentadoras
de antígeno “activadas” favorecen la diferenciación
de linfocitos T hacia CTL. La unión de
CD40 presente en los linfocitos B con el CD40L estimula
la respuesta humoral. Finalmente la unión de
CD40-CD40L estimula la secreción de citocinas por
parte de los monocitos y macrofagos 7 .
Nuevas estrategias terapéuticas
en la prevención de la EICH
Inhibición de citocinas
Debido al papel primordial de las citocinas en la
patogenia de la EICH, se han realizado numerosos
estudios dirigidos a inhibir su producción o su acción
tanto en animales como en humanos. La utilización
de anticuerpos monoclonales contra el receptor de la
IL2 como tratamiento y/o profilaxis de la EICH ha
mostrado resultados prometedores que no han podido
ser confirmados en estudios fase III 28 . La administración
de anticuerpos contra la IL12 o la inducción
de secreción de IL11 se han asociado, en modelos
animales, con una disminución en la incidencia
de EICH 23,29 . También se han utilizado anticuerpos
monoclonales contra citocinas que actúan en la fase
efectora de la EICH. Los anticuerpos contra el receptor
de la IL1 o contra el TNF- han mostrado su
eficacia en modelos animales pero con resultados variables
en humanos 30 . En esta misma línea están los
estudios dirigidos a tratar de bloquear la liberación
de citocinas derivada del tratamiento de acondicionamiento.
Además de los anticuerpos monoclonales,
la utilización del factor de crecimiento de queratinocitos
(KGF) ha demostrado, en modelos murinos, la
capacidad para disminuir la incidencia de EICH y su
severidad, mediante la inhibición de la liberación de
IL-1 y TNF- inducida por lipopolisacaridos. La administración
de KGF previene la aparición de toxicidad
asociada al tratamiento de acondicionamiento
sin disminuir el efecto ICT. En la actualidad existen
estudios en humanos en curso 31,32 .
Inducción de tolerancia mediante la inhibición
de los mecanismos de coestimulación
Al contrario del trasplante de órganos sólidos, en
el trasplante alogénico de células hematopoyéticas
se produce un estado de tolerancia que transcurrido
un tiempo, permiten interrumpir el tratamiento inmunosupresor
sin que se produzca un rechazo del
injerto o se desarrolle EICH. Conseguir un estado
de tolerancia donante-receptor es uno de los requisitos
esenciales para el éxito del trasplante de células
hematopoyéticas sin detrimento del efecto injerto
contra tumor 33 .
El conocimiento de los mecanismos celulares y
moleculares que participan en la coestimulación ha
contribuido a diseñar estrategias terapéuticas dirigidas
a prevenir la EICH mediante la inducción de
tolerancia y anergia. Una de las estrategias terapéuticas
más prometedoras ha sido la utilización del anticuerpo
CTLA4-Ig capaz de unirse a moléculas de
la familia de B7 inhibiendo la interacción del sistema
B7-CD28. Esta estrategia ha sido eficaz no solo en
modelos animales sino que recientemente el grupo
del Dana Farber publicó los resultados obtenidos en
un grupo de 12 pacientes trasplantados con médula
ósea de donantes haploidénticos en los que se indujo
un estado de anergia mediante la incubación in
vitro de la medula ósea con CTLA4-Ig como única estrategia
de profilaxis de EICH. Se consiguió obtener
un injerto estable con una incidencia muy baja de
EICH 34,35 . De igual forma se han utilizado anticuerpos
contra el sistema CD40-CD40L para inducir
anergia y tolerancia en trasplante de órganos sólidos
36 . Estudios in vitro recientes sugieren que estas
estrategias para prevenir la EICH, a su vez permiten
mantener las respuestas antitumorales sin comprometer
el efecto ICT y sugiriendo que EICH-EICT no
son el mismo fenómeno.
En conclusión, los progresos realizados en los últimos
años en la comprensión de los mecanismos inmunológicos
asociados al trasplante de células hematopoyéticas
han comenzado a traducirse en nuevas
estrategias terapéuticas. Favorecer el desarrollo
de la tolerancia contra aloantígenos del donante es
el objetivo final de estas estrategias a la vez que disminuir
la toxicidad del procedimiento. La combinación
de tratamientos dirigidos a prevenir o tratar las
distintas fases de la EICH y a su vez a preservar el
efecto ICT han de conducirnos a la realización de
trasplantes menos tóxicos y mas eficaces y al final a
mejorar la calidad de vida y las expectativas de curación
de nuestros enfermos.
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