Portada Simposios - Supplements - Haematologica

48 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
Alteraciones de los mecanismos
moleculares de regulación del ciclo celular
en neoplasias hematológicas
Como hemos expuesto anteriormente, el ciclo celular
supone la ejecución exacta y ordenada de una
serie de fases donde intervienen oncogenes y genes
supresores tumorales sometidos a fuertes mecanismos
de regulación con el fin de mantener una proliferación
celular controlada. El desarrollo de neoplasias
en general es el resultado de un proceso complejo
en el que juegan un papel, tanto alteraciones
genéticas como interacción entre las células neoplásicas
y el medio en el que se desenvuelven. La inactivación
del control de la transición entre las fases G1
y S del ciclo celular es clave para permitir la progresión
incontrolada a lo largo del mismo; de ahí que,
algún o algunos de los genes que codifican para las
proteínas que participan en estas fases estén alterados,
de una manera casi constante, en la mayoría de
neoplasias.
Así, la alteración del gen p16 es el evento genético
más comúnmente encontrado en neoplasias después
de las alteraciones del gen supresor tumoral
p53. El gen p15, por proximidad al gen p16, puede
estar afectado simultáneamente en deleciones que
afecten a 9p perdiéndose, por tanto, la función inhibitoria
de dos genes supresores tumorales importantes
en la regulación del ciclo celular; y, más aún,
el descubrimiento de p14/p19ARF como tránscrito
alternativo del gen p16 obligará a analizar los tumores
donde el gen p16 está alterado y pudiera
afectar también a este gen.
Los CDKIs p18 y p19 son también candidatos a
comportarse como genes supresores tumorales, aunque
su papel en el desarrollo de neoplasias es todavía
menos conocido. Igual ocurre con otros CDKIs como
p21, p27 y p57 cuyo significado no es aún del todo
conocido aunque sus alteraciones pueden contribuir
a la progresión tumoral si bien éstas no suelen afectar
a los genes codificantes sino que sus niveles están
alterados por mecanismos postranscripcionales.
Respecto a los complejos ciclinas/CDKs, son raras
las alteraciones afectando a genes que codifican para
las ciclinas A, B y E. Sin embargo, el gen PRAD-1/ciclina
D1 que codifica para la ciclina D1 es otro de los
genes alterados con más frecuencia en neoplasias.
Por otro lado, la actividad cinasa de las CDKs está regulada
por otras proteínas cinasas y fosfatasas. De
todas ellas, parece que la activación inadecuada por
parte de las fosfatasas Cdc25 parece estar involucrada
en la génesis de neoplasias, si bien no es un
mecanismo aún del todo conocido.
Pasaremos a describir las implicaciones de los
principales reguladores del ciclo celular en el desarrollo
de neoplasias hematológicas.
Gen P53
El gen p53 es un gen supresor tumoral cuyas funciones
en el ciclo celular ya han sido expuestas anteriormente.
Este gen, localizado en 17p13, puede alterarse
mediante mutaciones o deleciones del gen y,
en la mayoría de neoplasias un alelo suele estar delecionado
y el otro presentar una mutación puntual
que suele conllevar un aumento de los niveles proteicos
o bien, mutaciones generadoras de codones
stop que no generan proteína p53 57 .
En neoplasias hematológicas, la presencia de deleciones
y/o mutaciones del gen p53 es un hecho
muy común que afecta tanto a neoplasias linfoides
como mieloides. Suele correlacionarse, en general,
con factores de mal pronóstico y alta incidencia de
recaídas de la hemopatía 58 . En pacientes con leucemia
aguda mieloblástica (LAM) se observan mutaciones
del gen p53 en un 15 %, llegando hasta el
50 % cuando se asocia a una monosomía del cromosoma
17 (es decir, pérdida de un cromosoma 17
y mutación en el alelo restante) 59 . En síndromes
mielodisplásicos, la incidencia de mutaciones es del
5-10 %, detectándose principalmente en las formas
más agresivas (AREB y AREB-t) y asociándose a
monosomía del cromosoma 17 60 . En neoplasias
linfoides, la incidencia de mutaciones de p53 en
leucemia aguda linfoblástica (LAL) de estirpe B no
llega al 2-3 % 61 aunque existe un subtipo especial,
LAL-L3 donde la frecuencia sube al 50 % asociado
con activación del oncogén c-myc 62 . En el grupo de
LLA-T la incidencia es más alta (30-50 %) y se asocia
con resistencia al tratamiento y recaídas tempranas
de la enfermedad 63,64 . En el grupo de síndromes
linfoproliferativos (SLP) es importante reseñar
que la mayoría de las mutaciones puntuales
de p53 encontradas tienen como consecuencia un
aumento de los niveles proteicos y, esta proteína estabilizada
parece incapaz de ejercer su función activadora
sobre los genes p21 y MDM-2, perdiéndose
por tanto su función y favoreciendo la proliferación
celular 65,66 . En este sentido, la incidencia de mutaciones
de p53 en linfoma no Hodgkin (LNH) de
bajo grado de malignidad es baja, aunque aumenta
considerablemente cuando se produce una
transformación a LNH de alto grado de malignidad
y, en estas zonas de transformación, mediante tinción
inmunohistoquímica se ha podido observar
que es donde aparecen las mutaciones de este
gen 67 . El incremento de los niveles de p53 se produce
justo antes o después de la transformación y, en
este sentido, los pacientes con LNH de bajo grado
de malignidad con niveles elevados de p53 podrían
ser candidatos a una terapia más agresiva 68 . En los
LNH de alto grado de malignidad de novo, la incidencia
de mutaciones de p53 es del 30 %, observándose
un incremento de la proteína p53 en más
de la mitad 67,69 . En gammapatías monoclonales,
se han observado mutaciones de p53 en un 5-10 %
de los pacientes con mieloma múltiple (MM) y
siempre asociadas a factores de mal pronóstico con
estadios avanzados de la misma y supervivencias
muy acortadas 70,71 .