Portada Simposios - Supplements - Haematologica

76 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
de la EICH, lo que puede redundar en otro perjuicio
adicional, como es atenuar la reacción GVM del injerto
y favorecer así la tolerancia del tumor, con su posible
recaída y progresión subsiguiente.
Cambio del esquema tradicional de los TPH.
Utilización del QM y la tolerancia inmune
como plataforma terapéutica
El éxito de los TPH, globalmente considerados,
depende de la superación de las barreras inmunológicas,
mediadas por linfocitos T, que suponen las
reacciones HVG, en siglas inglesas y la contraria ya
mencionada, GVH. Para lograrlo, tradicionalmente
se utilizan regímenes de acondicionamiento con altas
dosis de inmuno y mielosupresores, que persiguen
“hacer hueco” a la nueva hemopoyesis y reducir
el riesgo del rechazo. Además se administran
posTPH drogas inmunomoduladoras como la ciclosporina
A (CSP) o el metotrexato o bien se eliminan
los linfocitos T del inóculo (purga), para prevenir
la reacción GVH y sus complicaciones o EICH
(fig. 1A). En el esquema tradicional, ambos tipos
de medidas, tienen riesgos y efectos tóxicos considerables,
que elevan la mortalidad peritrasplante y
restringen los potenciales candidatos a un TPH.
Hay observaciones más o menos recientes, que
han hecho variar los planteamientos básicos del
TPH, sus aplicaciones terapéuticas y hasta los posibles
candidatos a beneficiarse de él.
En primer lugar, mencionar que el logro de QM
hemopoyético estable, tras los TPH, ha sido utilizado
en modelos animales, como estrategia para inducir
una tolerancia inmune a los injertos de piel y
órganos sólidos procedentes del donante 15,16 . La tolerancia
presumiblemente se deba a la eliminación
en el timo de los clones de linfocitos T reactivos a los
antígenos, tanto del donante como del receptor y a
la supervivencia en el receptor de las células presentadoras
de antígenos funcionantes. Sin embargo la
toxicidad de los acondicionamientos al TPH hacía
poco útil, en la práctica clínica de trasplante de órgano
sólido, esta forma de inducción de tolerancia.
En segundo lugar, más recientemente, se ha observado
que el QM hemopoyético puede inducirse
con acondicionamientos inmunodepresores no mieloablativos,
tanto en modelos animales 16,17,18 como
en pacientes con neoplasias y enfermedades congénitas
hematológicas, cuando reciben un TPH de un
donante HLA idéntico 1,5,6 e incluso recibiéndolo de
donantes parcialmente idénticos 7,19 .
En tercer lugar, la administración retardada, varias
semanas después del TPH, de ILD sin irradiar y sin
profilaxis del EICH, pueden convertir el QM de los
pacientes trasplantados, en QC sin desarrollar grados
de EICH intolerables, merced al potente efecto
GVH de los linfocitos T maduros presentes en las
ILD 6,7,9 que eliminan la hemopoyesis residual del receptor,
“haciendo hueco” de forma tan o más eficaz
que las dosis supraletales de quimiorradioterapia
tradicionales. En los TPH atenuados, el QM logrado
inicialmente puede ser suficiente desde un
punto de vista terapéutico, en ciertas enfermedades
congénitas como la talasemia o las inmunodeficiencias
1,8 . El efecto GVM que acompaña al QM se puede
incrementar si es preciso, con el uso de ILD retardadas
y el logro de QC 1,6,7,9 , lo cual no tiene que
acompañarse forzosamente de EICH, en particular
si el número de linfocitos T infundidos es bajo o se
efectúan muy retardadas tras el TPH inicial 11,12,13 .
Sin embargo, el EICH sigue siendo un importante
efecto adverso a considerar en los TPH atenuados.
En cuarto lugar, parece cada vez más evidente en
la última década, que los acondicionamientos supraletales
preTPH no eliminan la última célula tumoral,
a expensas de una gran toxicidad. Sin embargo
las reacciones inmunológicas GVH y GVM, mediadas
por los linfocitos T8 principalmente y T4
alogénicos, presentes en el QM/QC logrado posTPH
o tras las ILD retardadas, abren nuevas expectativas
en la prevención y el tratamiento de las recaídas neoplasias
1,10-12,20,21 .
Por último señalar que la medicación inmunomoduladora
administrada pre y posTPH, puede tener
no sólo una función preventiva de la reacción GVH
y del EICH, sino también de la reacción HVG, facilitando
el prendimiento, en particular tras los TPH
submieloablativos. El grupo de Seattle, combinando
mofetil micofenolato (MMF) con el régimen habitual
de CSP, tras la administración de 200 cGy como
acondicionamiento 1,8 o añadiendo el péptido de fusión
CTLA4-Ig, que bloquea la estimulación de los
linfocitos T a través de la vía B7-CD28 22 , antes del
acondicionamiento con 100 cGy 23 ha demostrado la
obtención de prendimiento y QM. Eventualmente
la adecuada inmunomodulación en el receptor del
HVG, podría obviar la necesidad incluso del acondicionamiento,
como es el caso, ya publicado, de
2 pacientes con inmunodeficiencia severa de linfocitos
T a los que se les administró exclusivamente
MMF y CSP, tras el inóculo alogénico HLA idéntico,
sin ningún acondicionamiento previo, y ambos pacientes
mostraron una adecuada y temprana reconstitución
inmune y QM de predominio del donante
1 .
Quimerismo mixto hemopoyético (QM):
del laboratorio a la clínica
El término QM, de forma general, se refiere a la coexistencia
en un individuo de tejido hemopoyético
procedente de dos sujetos genéticamente diferentes.
Dicho de otra forma, la coexistencia en un paciente
receptor de un TPH, de linfohemopoyesis residual del
receptor y del donante en proporciones variables,
que oscilan aproximadamente entre un 2 y un 98 %.
Las estrategias seguidas para lograr un QM estable,
se fundamentan en una extensa experimentación
animal, utilizando muy diversos regímenes preTPH,
algunos marcadamente submieloablativos. Los estu-