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46 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
p14/p19 ARF
M
G1
G2
S
Lesión en ADN celular
MDM2
p53
p21
PCNA: p21
Figura 3. Representación esquemática de los elementos
moleculares del ciclo celular implicados en la respuesta a
un daño en el ADN celular, para impedir que células con
alteraciones progresen en el mismo. P53: proteína p53. P21:
proteína p21 perteneciente al grupo de inhibidores de CDK tipo
KIP. PCNA: antígeno nuclear de proliferación celular, encargado
de parar el ciclo celular en la transición G1/S y que forma
complejos con p21. MDM2: murine doble minute 2: proteína
inducida por p53, que ejerce a su vez una función inhibitoria
sobre p53. P14/p19ARF: proteína que funciona como
inhibidora de CDK, la cual posee secuencias de unión a MDM2
induciendo su degradación.
muchos inhibidores de cinasas dependientes de ciclina
que se han agrupado por la similitud de sus
secuencias, su mecanismo de acción y especificidad
de sustrato en dos familias de CDKIs:
Familia KIP (proteínas inhibidoras de cinasas)
Está constituida por tres miembros: p21/Cip1/
Waf1 29 , p27/KIP1 30 y p57/KIP2 31 . Los componentes
de esta familia son inhibidores universales ya que son
capaces de inhibir todos los complejos CDK/ciclina
de la fase G1/S. Además, y al igual que la familia
INK4, su efecto inhibitorio se debe a que al unirse al
complejo CDK/ciclina, impide la fosforilación de los
mismos llevada a cabo por la proteína CAK.
p21 forma complejos cuaternarios con la mayoría
de las CDKs y también con el antígeno nuclear de
proliferación celular (PCNA) 32 . p21 se une e inhibe a
las CDKs requeridas para la iniciación de la fase S, y
al unirse al PCNA también puede inhibir la actividad
de replicación celular; de esta forma, p21 tiene la capacidad
tanto de bloquear la entrada en la fase S
impidiendo el inicio de la síntesis de ADN, como de
parar esta síntesis ya en la misma fase S, al inhibir al
factor PCNA. p21 contiene secuencias de unión a la
proteína p53. De hecho, tras producirse daño en el
ADN celular, la proteína p53 induce la expresión de
p21 para permitir su reparación en la fase G1, siempre
que p53 se encuentre en estado normal y no mutada
o ausente 29 . P21 también puede ser activada
para inducir parada en el ciclo celular a través de
vías independientes de p53 33 estando relacionada
esta salida del ciclo celular con una función de p21
en el proceso de diferenciación celular (fig. 3).
p27 tiene capacidad de unirse a distintos complejos
CDKs, aunque parece que es sobre el complejo
CDK2/ciclinaE sobre la que ejerce su efecto inhibitorio,
induciendo parada en el ciclo celular en la
fase G1. Este frenado en la progresión del ciclo celular
que ejerce p27 puede responder a distintos estímulos
como son TGF- (de factor de crecimiento
tumoral ) en células epiteliales, tratamiento con
AMP cíclico, etc. 34 . Hay autores que sugieren que
p27 es el inhibidor de CDKs más directamente implicado
en el control del punto R de restricción ya
que está presente en células quiescentes y sus niveles
disminuyen drásticamente en la transición G1/S.
También se ha asociado la expresión de p27 con el
proceso de diferenciación celular.
p57 es uno de los últimos miembros de la familia
KIP descritos, y también puede interactuar con diferentes
complejos CDK/ciclina, induciendo parada
del ciclo celular en G1. Podría estar implicado en la
salida de las células del ciclo celular durante el desarrollo
y diferenciación de algunos tipos celulares
(músculo esquelético, corazón, riñón, pulmón y cerebro),
demostrado por su expresión en células
completamente diferenciadas 31 .
Familia INK4 (inhibidores de cinasas)
Está constituida por p16/INK4a 35 , p15/INK4b 36 ,
p18/INK4c 37 y p19/INK4d 38 . Estas proteínas son
inhibidoras específicas de CDK4 y CDK6, compitiendo
con las ciclinas D por la unión a las CDKs. También
pueden disociar los complejos CDK/ciclina desplazando
a la ciclina y uniéndose a la CDK.
p16 forma complejos binarios con CDK4 y CDK6
y su unión determina la inhibición de la actividad catalítica
de los complejos CDK4-6/ciclina D 35 , lo que
impedirá la fosforilación de la pRb y, por tanto, la
progresión de G1 a la fase S del ciclo celular. Está
codificada por el gen p16, localizado en el cromosoma
9p21 donde se conocen dos inicios de transcripción
dentro del mismo gen adyacentes a los exones
E1 y E1 39,40 . Dependiendo del nivel de transcripción,
el gen p16 da lugar a dos tipos de tránscritos;
el tránscrito p16 que codifica la proteína clásicamente
conocida como p16 y el tránscrito p16 que
da lugar a una proteína conocida como p19ARF (de
su peso molecular en ratones, 19Kd, donde fue inicialmente
descrita) o p14ARF (de su peso molecular
en humanos, 13.9Kd). Las dos proteínas, p16 y
p19/p14ARF, intervienen en la regulación del ciclo
celular, si bien sus mecanismos y niveles de actuación
son diferentes.
Como se ha descrito anteriormente, p16 funciona
como inhibidor de los complejos CDK4-6/ciclina D
anulando la función cinasa de las CDKs y es la responsable
de la disociación o inactivación de los
complejos ciclina D/CDK4 en el paso de G1 a la
fase S del ciclo celular cuando la pRb está suficientemente
fosforilada para que las células entren en la
fase S 41,42 . Funciona, por tanto, como una proteína