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260 <strong>Haematologica</strong> (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000 solamente los miembros varones, así como sus tíos y primos maternos. También se han descrito casos en los que la anemia solo la padecían las mujeres 26 , lo que sugiere un rasgo dominante, ligado al cromosoma X, y que sería letal en los varones hemicigotos. Herencia autosómica Hay casos documentados de anemia sideroblástica de distribución vertical, incluyendo la transmisión padre a hijo, y la segregación de la anemia y la deficiencia de factor IX, ligada al cromosoma X, lo que indicaría un rasgo autosómico dominante 27 . En estos casos aún no se ha localizado el gen responsable. En otros casos el tipo de herencia parece autosómico recesivo 28 . También se han descrito casos congénitos, en los cuales los progenitores eran normales, especulándose que se tratase de alteraciones autosómicas recesivas, o bien de un defecto dominante ligado al cromosoma X, y originado por una mutación originada en la madre 29 . En el síndrome de Pearson, alteración mitocondrial multisistémica que afecta principalmente al páncreas y a la médula ósea, también se observan sideroblastos en anillo, siendo la anemia severa uno de los primeros síntomas de la enfermedad. Etiología Los distintos modos de transmisión genética observados hacen pensar que diferentes lesiones moleculares son las responsables de las anemias sideroblásticas congénitas. Los últimos avances han demostrado que hay diferentes genes implicados y que cada uno de ellos da lugar a una forma distinta 11,24 . La mayoría de los casos hereditarios van ligados al cromosoma X. Sucesivos estudios desvelaron que esta forma iba unida a un descenso de la actividad de la enzima ALAS2, que es la primera enzima que interviene en la síntesis del hem. Alteraciones de la síntesis del hem La síntesis del hem consta de 8 reacciones, en las que intervienen 8 enzimas diferentes cuyo mal funcionamiento produce 8 entidades patológicas, a saber, 7 porfirias distintas y un tipo de anemia sideroblástica (fig. 1). El hem es un pigmento esencial para la vida. Forma parte de la hemoglobina, mioblobina, citocromos, hemoproteínas y clorofila. A partir de moléculas sencillas y muy comunes, como son el aminoácido glicina y el ácido succínico, en forma de succinil-coenzima A, se van formando otras moléculas más complejas mediante reacciones de condensación, descarboxilación y oxidación, produciéndose finalmente la protoporfirina IX. A ella se ligará el Fe2+, formándose el hem, que es el componente no proteico de la hemoglobina y esencial para su función de transporte de oxígeno. La síntesis del hem, como cualquier proceso metabólico, está finamente regulada y las disfunciones de su regulación dan lugar a estados patológicos, como ocurre en las porfirias agudas. Se conoce bastante bien la regulación hepática de la síntesis del hem, encaminada a suplir las necesidades de dicho órgano. El producto final, es decir el hem, ejerce un control negativo, o de represión, sobre la primera enzima de la vía biosintética, la ALAS: Al bajar los niveles del hem esta enzima es inducida, aumenta su actividad, y al ser ésta al enzima más lenta de la vía se eleva la velocidad global del proceso, ya que el resto de las enzimas son suficientemente activas cuando las necesidades del hem son normales. El mayor productor de hem del organismo humano, (más de un 80 %), es el tejido eritroide. En él la regulación es diferente. A diferencia del tejido hepático, el hem no ejerce un control negativo 30 . Las dos enzimas con menor actividad relativa de la vía, la ALAS y la porfobilinógeno deaminasa (PBG desaminasa) también controlan el proceso. En contraste con el tejido hepático, la ferroquelatasa, la enzima del paso final, también es poco activa en el tejido eritroide, con lo cual esta enzima sería otro punto de control. Se sabe también que la eritropoyetina induce la expresión de los genes de las enzimas de la vía del hem en el tejido eritroide. Por otro lado existe una estrecha relación de la síntesis del hem eritroide tanto con la disponibilidad de hierro como con la producción de globina, o parte proteica de la hemoglobina. La regulación específica del tejido eritroide se obtiene también por la existencia de formas enzimáticas o isoenzimas propias de ese tejido, como ocurre con la PBG deaminasa y ALAS, codificadas por el mismo gen (PBG deaminasa), o genes distintos (ALAS). En el caso de la PBG deaminasa, el ARN mensajero sufre distinto procesamiento, dando lugar a proteínas de diferente longitud. Se han descrito además promotores específicos del tejido eritroide para algunas enzimas de la vía del hem, como son el ALA dehidrasa y ferroquelatasa. Los promotores de los genes son las regiones de los mismos que promueven la expresión de un gen en el tejido y en el momento apropiados, haciendo que se inicie la transcripción del gen. Recientemente nuestro grupo ha ido descubriendo la existencia de un promotor eritroide en el gen de la Uroprofirinógeno III sintetasa (Uro III sintetasa), corroborado por nuestro hallazgo de las primeras mutaciones en dicho promotor, causantes de porfiria eritropoyética congénita. La disfunción en la síntesis del hem, componente esencial de la hemoglobina, da lugar a un tipo de anemia sideroblástica hereditaria, la producida por la alteración de la enzima ALAS2. Hasta hace poco se la definía como anemia sideroblástica congénita ligada al cromosoma X, (XLSA). Actualmente se sabe que hay otra anemia sideroblástica congénita, que se asocia con ataxia, ligada también al cromosoma X, pero causada por otro gen y en consecuencia de diferente etiología (XLSA/A).
XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. <strong>Simposios</strong> 261 Biosintesis del HEM Succinil CoA Glicina XLSA ALA sintetasa Ácido delta-minolevulínico Déficit ALAD ALA dehidrasa Porfobilinógeno PAI PBG deaminasa Hidroximetilbilano PEC Uroporfirinogeno III sintetasa No enzimática Uroporfirinógeno III Uroporfirinógeno I PCT Uroporfirinógeno descarboxilasa CPH Coproporfirinógeno III Coproporfirinógeno oxidasa Coproporfirinógeno I Fin de la vía PU Protoporfirinógeno IX Protoporfirinógeno oxidasa PPH Protoporfirina IX Ferroquelatasa HEM Figura 1. Síntesis del hem. A la izquierda se indica la entidad patológica originada por cada déficit enzimático. XLSA: anemia sideroblástica ligada al cromosoma X; Déficit ALAD: porfiria aguda por déficit de ALA dehidrasa; PAI: porfiria aguda intermitente; PCT: porfiria cutánea tarda; CPH: coproporfiria hereditaria; PV: porfiria variegata; PPH: protoporfiria hereditaria. La primera reacción de la síntesis del hem la cataliza la enzima ALAS, la cual, a partir de glicina y de succinil-coenzima A, y con la participación del piridoxal fosfato (vitamina B6), formará el ácido delta aminolevulínico. Hay dos isoenzimas de ALAS, codificadas por genes diferentes, localizados en cromosomas distintos. La ALAS1 se expresa en todos los tejidos y su gen codificante está en el cromosoma 3 (3p21.1). La ALAS2 es propia del tejido eritroide y en los seres humanos está codificada por un gen localizado en el cromoxoma X, Xp11.21. Como hemos mencionado, el gen humano de la ALAS2 es el responsable de la anemia sideroblástica congénita más común. Como muestra la figura 1, este gen consta de 11 exones que se extienden a lo largo de 22kb 31 . Su región promotora que es la que determina que el gen se traduzca en la proteína correspondiente, en el tejido y momento adecuados, contiene elementos que actúan en cis., como GATA-1, CACCC, y sitios de unión para el factor NF-E2, identificados en otros promotores eritroides. Estos no se encuentran en el gen de la ALAS1, lo que corrobora la distinta expresión de ambos genes en el tejido eritroide. La región 5’ –no traducida del mRNA forma una estructura secundaria que la confiere para la traducción una regulación hierro-dependiente. Esta estructura es muy similar a otras IRE (iron responsive elements) encontradas en los mRNA de la ferritina y del receptor de la transferrina. La regulación postranscripcinal de estos mRNAs se realiza por la unión mediada por el hierro, de una proteína citosólica, la IRE-BP (IRE-binding protein), al mRNA. La estrecha
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