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220 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
Con respecto a LRP, en un reciente estudio con técnicas
inmunohistoquímicas, Flipits et al 4 han observado
que su expresión tiene influencia tanto en la
RC como SG y SLE. Más aún, tenía valor pronóstico
independiente junto a la edad (< 60 años) y el cariotipo
(adverso), permitiendo establecer 4 grupos de
riesgo según que no tuvieran ningún factor adverso,
uno dos o tres, con tasas de RC de 93 %, 75 %, 47 %
y 33 % y supervivencias de 2,4, 1,2, 0,6 y 0,2 años,
respectivamente. Por su parte Pgp perdía el valor
pronóstico en el análisis multivariante. Resultados
concordantes han sido descritos por Borg et al 37 .
La tercera estrategia de evaluación de resistencia a
drogas es mediante estudios funcionales que miden la
capacidad de eliminación de fluorocromos (p. ej. rodamina)
o drogas (p. ej. doxorubicina) por parte de
células leucémicas. La correlación entre Pgp y eliminación
de fluorocromo no es muy exacta, probablemente
debido a que en la expulsión de las drogas del
interior de la célula están implicados otros mecanismos
además de MDR-1 38 . Diversos trabajos han
mostrado que una elevada expresión funcional se
asocia con evolución desfavorable 38-41 . Nuestro grupo
42 ha observado que la eliminación de Rodamina
se correlaciona con el nivel de enfermedad residual
tras tratamiento de inducción. En este sentido este último
parámetro quizás sea un reflejo “in vivo” de la
resistencia a drogas y en nuestra experiencia tiene mayor
influencia en la evolución de la enfermedad 43 .
Todas estas observaciones han llevado al empleo
de fármacos como ciclosporina o sus análogos (PSC
833) que pueden modular la función MDR1. Aunque
los resultados preliminares con PSC 833 han
sido poco alentadores, cabe cuestionarse la idoneidad
de los pacientes seleccionados (jóvenes generalmente)
y la conveniencia o no de la reducción de dosis
de antraciclinas en las ramas de PSC. Con el fin
de evitar estos problemas el SWOG en un ensayo
randomizado para explorar la eficacia de ciclosporina,
optó por incluir en su estudio sólo enfermos refractarios
o LMA secundaria (225 casos), que teóricamente
tendrían mayor expresión de MDR, y no
redujeron la dosis de Daunoblastina en la rama de
ciclosporina. Este último grupo de enfermos mostró
una SLE y SG significativamente superior a los que
no recibieron ciclosporina (Cheryl Willman, comunicación
personal).
Alteraciones cromosómicas
La citogenética es indispensable en el estudio de
las leucemias agudas porque proporciona valiosa información
diagnóstica y constituye el marcador pronóstico
independiente más importante, habiendo
permitido establecer grupos de riesgo dentro de las
LAM. En el momento actual casi la mitad de los casos
de LAM presentan cariotipos normales. Aún se
desconoce si este elevado porcentaje obedece a dificultades
en el crecimiento del clon blástico o a la
existencia de alteraciones crípticas, si bien los estudios
de HIS 44 , de SKY 45 o de las regiones subteloméricas
(Kearney, comunicación personal) no han
puesto de manifiesto la existencia de reordenamientos
crípticos, a diferencia de lo que sucede en las
LAL del niño con la t(12;21). No obstante algunos
estudios que han analizado grandes grupos de LAM
mediante biología molecular, han detectado alteraciones
en casos con cariotipos aparentemente normales;
esto es especialmente frecuente en la inv(16),
que es una alteración citogenética no siempre fácilmente
detectable. Por tanto, la aplicación de técnica
de HIS y de PCR, para determinadas alteraciones
numéricas o estructurales, contribuirá a conocer
mejor los cambios cromosómicos en las LAM.
Desde el punto de vista citogenético, si excluimos
la t(15;17), que se considera como un grupo aparte
por tener esos enfermos un tratamiento específico
basado en el uso del ATRA, las LAM se pueden clasificar
en 3 grandes grupos:
a) LAM de los CBF (“core binding factors”). Pronóstico favorable.
Este grupo engloba las LAM de mejor pronóstico:
la t(8;21)(q22;q22) y las LAM con alteraciones
en 16q22, especialmente la inv(16)(p13q22). En la
t(8;21) se produce la fusión de los genes ETO y CBF
Esta alteración estructural se asocia con buen pronóstico
en las LAM tratadas con altas dosis de Ara-C. Sin
embargo, si no se puede usar este tratamiento su pronóstico
es similar o incluso peor a las LAM con cariotipo
normal 46 . Además cuando la LAM con t (8;21)
tienen componente extramedular suele presentar tasas
de RC bajas y corta supervivencia 47 . El grupo más
frecuente de LAM con alteraciones en 16q22 lo integran
las inv(16)(p13q22), aunque puede haber
también casos de LAM con t(16;16)(p13;q22) o
del(16)(q22) asociados con buen pronóstico. En todos
ellos está implicado el CBF, que suele reordenarse
con MYH11 en 16p13. Este grupo, que constituye
el 5-10 % de todas las LAM, se asocia con buen
pronóstico, con RC superiores al 90% y supervivencia
global a los 5 años superior al 60% 46,48-50 .
b) LAM de pronóstico intermedio. Por exclusión se incluyen
en este grupo las LAM no incluidas en los
otros dos grupos de riesgo. En este contexto entrarían
las LAM de cariotipo normal, que son casi la mitad
de todas las LAM, y que se asocian con pronóstico
intermedio, con tasas de RC superiores al 80 % y
supervivencias del 40 % 46,48-50 .
La trisomía del cromosoma 8 (+ 8) es la alteración
numérica más frecuente de las LAM y se observa en
el 8 % de estas leucemias. Habitualmente se asocia
con otras alteraciones. Cuando se presenta aislada
tiene un pronóstico intermedio, con tasas de RC del
86 % y supervivencia a 5 años del 45 % 46,48-50 , si bien
se ha señalado que para su curación no es suficiente
el empleo de regímenes basados en citarabina 51 .
Cabe reseñar que cuando la + 8 se asocia a otras alteraciones
su presencia no condiciona el pronóstico
sino que este viene derivado de la existencia de las
otras alteraciones 52 .