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la régulation de l’expression génique et le métabolisme des lipides. Alors que plusieurs gènes sont modulés parune activation transcriptionnelle 21 dépendante du récepteur des androgènes, le délai dans la production dusurfactant entre les sexes résulte du fait que le développement pulmonaire ne se fait pas à la même vitessechez le mâle que chez la femelle; phénomènes que nous avons caractérisés chez la souris, par des travaux surl’expression génique globale pulmonaire (Bresson, Seaborn, et al. 2009, manuscrit en préparation). Plusieursvoies de signalisation 22 régissant la prolifération cellulaire, donc la croissance, sont actives plus longtemps chezle garçon. Ce prolongement de la croissance est attribué à l’exposition aux hormones mâles pendant ledéveloppement fœtal. Parmi les gènes codant pour les protéines impliquées dans la synthèse et la régulationdu surfactant, on note une augmentation d’expression en présence d’un anti-androgène. De plus, des gènescodant pour les enzymes responsables de la synthèse de certains lipides sont plus fortement exprimés chez lafemelle. Généralement, en fin de gestation chez la souris, il y a une plus grande activité transcriptionnelle chezle mâle. On y voit se côtoyer deux tendances : une première freinant la maturation, ce qui permet la poursuitede la croissance, et une seconde amorçant la maturation, ce qui mène à la production du surfactant. Le faitque la femelle soit plus silencieuse au niveau transcriptionnel suggère que son pic d’activité ait eu lieu plus tôt,donc qu’elle soit déjà plus avancée dans sa maturation pulmonaire par rapport au mâle.ANDROGÈNES ET DÉVELOPPEMENT PULMONAIRE - ÉLÉMENTS DE DISCUSSIONUne avancée significative dans l’évolution des idées émergeant de ces études concerne ladémonstration que la synthèse et l’inactivation des androgènes peuvent se produire localement, dans lepoumon en développement. Cela signifie que le poumon fœtal n’est pas exclusivement et passivement soumisaux hormones circulantes. L’expression et l’activité de certaines enzymes dans le poumon fœtal des deuxsexes suggèrent que les androgènes produits localement dans le poumon en développement pourraientinfluencer la physiologie pulmonaire en plus de leurs effets néfastes, quoique transitoires, spécifiques à laproduction de surfactant observée chez les mâles. Par ailleurs, la différenciation gonadique, qui survient plustôt en gestation que la maturation pulmonaire, résulte en la masculinisation du fœtus mâle et en la sécrétion,par les testicules, de testostérone en circulation fœtale. Cette exposition précoce du poumon mâle auxandrogènes circulants, non produits localement par le poumon, serait impliquée dans le délai de maturationobservé plus tard dans le développement; on tire cette interprétation de la comparaison des poumons mâlesavec des poumons femelles, ces derniers n’étant pas exposés à ce processus d’androgénisation. Il estégalement possible que la différence sexuelle observée dans la maturation pulmonaire résulte indirectementd’interactions entre la voie de signalisation du récepteur aux androgènes et d’autres voies ou métabolismes.En d’autres termes, le tableau général qu’on peut brosser à la suite de cette revue de la littérature indique queles chercheurs se trouvent devant de grandes inconnues; il faudra bien les explorer afin de mieux comprendre21 Régulation transcriptionnelle : régulation de l’expression d’un gène.22 Ensemble des interactions moléculaires dans une cellule menant à une réponse cellulaire ou à l’expressiond’un gène.41
les mécanismes subtils de la maturation pulmonaire et des différences attribuées au sexe, et afin dedévelopper de nouveaux outils thérapeutiques pour, entre autres, la prévention et le traitement du SDR.LES MARQUEURS DE MATURATION PULMONAIRECertains tests peuvent être utilisés afin de déterminer le niveau de préparation du fœtus à sa vieextra-utérine, d’obtenir un diagnostic de son degré de maturité et de prédire s’il est prêt à naître viable et ensanté. Dans cette section, nous présentons brièvement les techniques couramment utilisées et décrivons unesérie de marqueurs biologiques potentiels pouvant préciser le degré de maturité pulmonaire, ou encore menerà des pistes d’interventions thérapeutiques.TECHNIQUES UTILISÉES EN CLINIQUELe compte des corps lamellaires 23Certains facteurs produits et sécrétés par le poumon se retrouvent dans le liquide amniotique parl’intermédiaire du liquide intrapulmonaire. Par exemple, les corps lamellaires produits et sécrétés par lespneumocytes de type II peuvent être comptés dans un échantillon de liquide amniotique pour estimer leniveau de maturation du poumon [79-81].Ratio lécithine/sphingomyéline (L/S)La lécithine et la sphingomyéline sont des phospholipides (une classe de lipides) composant lesurfactant et qui se retrouvent en partie dans le liquide amniotique. Les concentrations et les quantitésrelatives de ces deux lipides sont reliées au stade de maturation pulmonaire. La mesure du rapport L/S dans leliquide amniotique est le test de référence afin d’évaluer la maturation des poumons fœtaux 24 . Un rapport L/S> 2 indique qu’un SDR est peu probable [82-84]. Il est à noter que la lécithine augmente avec la maturationalors que la sphingomyéline demeure stable [85]. Une alternative à cette procédure se trouve dans la mesure23 Les corps lamellaires sont des organelles sécrétoires se retrouvant dans les pneumocytes de type II etcontenant le surfactant pulmonaire.24 L’évaluation du ratio L/S peut se faire par chromatographie sur couche mince, ou encore par spectroscopieinfrarouge.42
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