Richtlijn: Erfelijke darmkanker (1.0) - Genootschap van Maag-Darm ...

Restrisico op mutatieRichtlijn: Erfelijke darmkanker (1.0)Aanbevelingen:Omdat met kiembaanmutatiescreening een erfelijke aanleg kan worden vastgesteld dient voorafgaand aandit onderzoek counseling door een klinisch geneticus plaats te vinden en informed consent voor genetischonderzoek van de patiënt te zijn verkregen.Mutatiescreening dient bij voorkeur te worden verricht bij één of meerdere aangedane personen met eencolorectaal carcinoom, dat kenmerken vertoont passend bij Lynch syndroom. Is dit niet mogelijk dankunnen primair, bij voorkeur meerdere, niet-aangedane familieleden worden onderzocht op aanwezigheidvan een kiembaanmutatie. Bij de interpretatie van de uitkomsten dient er rekening mee te wordengehouden, dat een persoon de eventuele mutatie in de familie niet heeft geërfd.Onderzoek naar exon deleties of exon duplicaties dient onderdeel uit te maken van de routinematigeDNA-diagnostiek.In families met erfelijke darmkanker kunnen ook patiënten voorkomen die colorectaal carcinoom hebbengekregen zonder de erfelijke aanleg (‘sporadisch colorectaal carcinoom'). Daarom verdient het aanbevelingin families zonodig carcinomen van meerdere aangedane personen te onderzoeken op kenmerkenpassend bij Lynch syndroom en bij meerdere aangedane personen mutatiediagnostiek uit te voeren.Een patiënt met een microsatelliet-instabiel carcinoom zonder hypermethylering van de MLH1 promoter, bijwie geen kiembaanmutatie is gevonden, draagt waarschijnlijk een nog niet detecteerbare kiembaanmutatieen wordt geclassificeerd als vermoedelijk Lynch syndroom (zie paragraaf kenmerken en verwijscriteria).In families, waarin in de tumoren van de meest verdachte patiënten geen MMR deficiëntie is aangetoond,is de diagnose Lynch syndroom onwaarschijnlijk. Deze families zouden daarom ook niet langer als zodanigbeschouwd moeten worden. In deze families kan eventueel diagnostiek naar AFAP of MAP wordenoverwogen.Literatuurbespreking:Het restrisico op een kiembaanmutatie na standaard mutatiescreening is afhankelijk van het a priori risicoop een mutatie en de sensitiviteit van de mutatiescreening. Het a priori risico op een mutatie in demismatch repair (MMR-) genen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 kan worden bepaald door het onderzoekenvan de tumor op microsatelliet instabiliteit (MSI) en op eiwitexpressie van deze genen(immunohistochemie) 80 139 147 261 306 . Het a priori risico op een MMR-gen mutatie wordt mede bepaalddoor de klinische diagnose.Wanneer MSI wordt aangetoond samen met verlies van expressie van MLH1 is nader onderzoek naarhypermethylering van de promoter van MLH1 aangewezen (zie paragraaf kenmerken en verwijscriteria)Wanneer geen MSI en geen afwijkingen bij immunohistochemie worden aangetoond is mutatiescreeningvan MLH1, MSH2 en PMS2 niet zinvol. Ook voor mutatiescreening van MSH6 is dan in deroutinediagnostiek geen plaats 179 .De routinematige kiembaanmutatiescreening omvat analyse van alle coderende exonen inclusief deintron-exon overgangen door middel van DNA-sequencing of door een voorscreeningstechniek zoalsDGGE of DHPLC waarna alleen op de afwijkende fragmenten DNA-sequencing wordt toegepast. Alsaanvulling op deze test wordt ook gescreend op exon deleties of exon duplicaties, veelal door middel vanMLPA 124 . In circa 80% van de gevallen waarin MSI wordt aangetoond met verlies van expressie van éénof meerdere MMR eiwitten en uitsluiting van hypermethylering van de MLH1 promoter wordt eenpathogene MMR-genmutatie gevonden. Hieruit zou afgeleid kunnen worden dat de sensitiviteit van deroutinematige mutatiescreening circa 80% is. Mutaties, die bijvoorbeeld diep in intronen en inpromotersequenties liggen worden met de routinematige mutatiescreening gemist. Een complicatie bijmutatiescreening is, dat soms afwijkingen worden gevonden waarvan niet onomstotelijk kan wordenvastgesteld of deze pathogeen zijn (‘unclassified variants'). Het gaat hierbij veelal om DNA-afwijkingen dieaminozuursubstituties tot gevolg hebben. In deze gevallen kan geen presymptomatische DNA-diagnostiekin de familie worden verricht.Conclusies:03/11/08 Erfelijke darmkanker (1.0) 32