stiinte med 1 2012.indd - Academia de Ştiinţe a Moldovei

Ştiinţe Medicale
[43], însă R122 H şi N29Ι ale genei PRSS 1
au fost
apreciate ca fiind cele mai frecvente mutaţii asociate
cu PC în Franţa, Germania, Marea Britanie, Japonia,
Polonia, SUA, Australia [7, 17, 20, 25, 29, 42, 43,
48]. Totodată, nici un caz de PCE nu a fost raporat
din Africa [42].
Descoperirea în 1996 a mutaţiilor tripsinogenului
cationic, asociate cu pancreatita, au demonstrat că
tripsinogenului îi revine rolul principal în patogeneza
pancreatitei umane [49]. Conform studiilor genetice
efectuate de Rowen L. şi coaut. în 1996 [30], s-a demonstrat
că există 8 gene ale tripsinogenului, încorporate
în locusul receptorilor beta al celulelor-T,
sau un grup de gene (TCRB) cartografiate pentru
7q35, T1- T8. Pandya A. şi coaut. [23] şi Whitcomb
D.C. şi coaut. [49], în acelaşi an, au dovedit că gena
ce codifică tripsina-1 este menţionată ca serin-proteaza
1 (PRSS1), cu localizare pe braţul lung al cromozomului
7:7q35.
Este cunoscut faptul că în sucul pancreatic uman
se conţin 3 izoforme ale tripsinogenului, care sunt
codificate de gene separate, PRSS1 (protează, serina
1; OMIM +276000), PRSS2 (OMIM *601564) şi
PRSS3 [42]. În baza mobilităţii lor electroforetice
sunt numite: tripsinogenul cationic (PRSS1), care reprezintă
aproximativ 2/3 din cel total, tripsinogenul
anionic (PRSS2) – respectiv 1/3, şi mezotripsinogenul
(PRSS3), cu mai puţin de 5% din tot tripsinogenul
[27, 35]. Molecula de tripsină este o serin-protează
constituită din 2 subunităţi, unite cu un lanţ polipeptidic,
numită „buclă de autoliză” (,,autolysis loop”)
[45], ce conţine un reziduu de arginină la aminoacidul
R122, şi care este ţinta de atac pentru alte enzime
ale tripsinei, fiind capabilă de a recunoaşte arginina
şi lizina şi a liza succesibilitatea polipeptidică în locul
de inserţie a acestor aminoacizi. De aceea, tripsina şi
enzimele asemănătoare ei (mezotripsina şi enzima Y)
pot inactiva tripsinogenul şi tripsina intrapancreatice,
lezând în poziţia arginină-117 lanţul polipeptidic
al ultimilor şi asigurând inactivarea lor până la 80%
[51].
În condiţii fiziologice tripsinogenul se autoactivează
de către tripsină într-o cantitate neînsemnată în
ţesutul pancreatic şi în mare parte este activat de enterochinaza
intestinală în duoden, asigurând formarea
de tripsină care, fiind o endopeptidază, iniţiază activarea
altor enzime pancreatice.
Mutaţia genei ce codifică tripsinogenul cationic
(PRSS 1
) în braţul lung al cromosomului 7(7q35), reprezintă
tranziţia adeninei cu guanina (CGC → CAC);
în rezultat are loc substituşia argininei cu histidina
în poziţia 122 (R122H) în succesiunea aminoacidică
a enzimei. Această mutaţie este cauza dezvoltării rezistenţei
tripsinogenului la hidroliză, a autoactivării
87
necontrolate în cascadă a tripsinogenului, cu activarea
ulterioară de către ultimul a altor proenzime şi
autoliza ţesutului pancreatic [48].
Există o mulţime de factori care frânează activarea
timpurie a tripsinogenului şi a altor proenzime
în ţesuturile pancreasului la diferite nivele şi previn
autodigestia parenchimului: formarea de enzime
pancreatice în forme biochimice inactive; izolarea în
spaţiu a proceselor de formare şi activare a enzimelor;
localizarea enzimelor în granulele zimogene ale
acinociţilor ionilor de calciu, asigurând stabilitatea
tripsinei în formă activă; pe parcursul transportării
intracelulare proenzimele sunt ambalate în structuri
izolate de membrane fosfolipidice (fenomenul de
compartimentare); concentraţia mică în citoplasmă a
acinociţilor ionilor de calciu, care asigură stabilitatea
tripsinei în formă activă; secreţia de inhibitor pancreatic
al secreţiei de tripsină (PSTI); capacitatea de autoliză
a enzimelor pancreatice R122 dependente; expulzarea
zimogenilor din sistemul ductal în lichidul
bogat în bicarbonat de sodiu din intestin; producerea
în ficat a α1-antitripsinei şi β 2
-macroglobulinei, care
leagă enzimele pancreatice în ser şi lichidul peritoneal
[28, 46].
Rămâne deocomdată incert mecanismul prin intermediul
căruia mutaţia N 29I induce dezvoltarea
PE. Se presupune că această mutaţie contribuie la autoactivarea
tripsinogenului, dereglând interrelaţia cu
inhibitorul pancreatic de secreţie a tripsinei [8], sau
împiedică inactivarea tripsinei, modificând accesibilitatea
sectorului iniţial al hidrolizei sale [3].
Mutaţiile R122H şi N29I sunt autosomal-dominante
şi determină dezvoltarea pancreatitei ereditare
(PE) cu o penetranţă fenotipică de 80%. [26, 29, 37,
40, 42].
Variantele genetice ale PRSS1 au fost identificate
la pacienţii cu pancreatită ereditară (OMIM
#167800), familială sau sporadică, pe când mutaţiile
PRSS2 şi PRSS3 nu se întâlnesc în pancreatite [4, 18],
iar PRSS2 se presupune chiar a avea un rol protector
în PC [44]. PCE clasică se caracterizează printr-o
exprimare extrem de variabilă a bolii, iar rezultatele
cercetărilor efectuate pe parcursul ultimelor decenii
implică un model de moştenire mai complex. V.Keim
şi coautorii (a. 2001) au decelat mutaţiile R122H şi
N29I la membrii unor familii cu pancreatită idiopatică,
majoritatea având o evoluţie lentă sau slab manifestată
(la 26% şi 42%, corespunzător), gravitatea PC şi
debutul clinic al maladiei nefiind dependente de tipul
de mutaţie [12]. În alte investigaţii [36, 19] a fost
demonstrat faptul că la pacienţii cu mutaţia R122H
PC se manifestă mai timpuriu în copilărie şi mai des
necesită tratament chirurgical. Un studiu al datelor
colectate în Registrul European de Pancreatită şi