2-Diabetes-Barometer-Report

Nuovi farmaci
Premessa
Ad oggi, la diffusione del diabete nel mondo ha assunto
caratteristiche epidemiche. I pazienti con diabete tipo 2,
che rappresentano la maggior parte della popolazione
diabetica, sono caratterizzati da un aumentato rischio di
complicanze croniche e di morbilità e mortalità cardiovascolare.
Un accurato trattamento dovrebbe quindi avere
come primo obiettivo la riduzione del rischio della complicanza
cronica in funzione non solo del controllo glicemico,
ma anche del ruolo di sovrappeso ed obesità (sempre
più diffusi non solo in età adulta ma anche in età
pediatrica), della complessità dei meccanismi fisiopatologici
del diabete e della rivisitazione degli algoritmi di trattamento
e dei loro obiettivi terapeutici in base ai risultati
dei più recenti studi di intervento nel diabete tipo 2.
Situazione attuale
Negli ultimi venti anni sono stati compiuti numerosi progressi
nella comprensione della fisiopatologia del diabete
tipo 2. Dall’ormai storico “triumvirato” caratterizzato
dal difetto beta-cellulare, insulino-resistenza ed aumentata
produzione epatica di glucosio, si è giunti alla identificazione
di almeno altri cinque meccanismi coinvolti
nello sviluppo e nella progressione della malattia e a
carico di altrettanti apparati: il tessuto adiposo, l’ap -
parato gastrointestinale, l’alfa-cellula, il rene ed il sistema
nervoso centrale. I nuovi farmaci, quindi, sono stati e
saranno sviluppati con l’intento di correggere una o più
di queste alterazioni.
La scoperta dei recettori PPARs, fattori di trascrizione
genica capaci di regolare il metabolismo glucidico e lipidico,
ha portato alla sintesi di agonisti noti come tiazolidinedioni
(rosiglitazone e pioglitazone). Mediante
l’attivazione dei recettori PPAR-γ, essi esercitano una precipua
azione sul tessuto adiposo, modificando il metabolismo
lipidico e quindi quello glucidico per effetto di un
miglioramento della sensibilità. Dati pre-clinici e clinici
suggeriscono, inoltre, un effetto protettivo sulla funzione
beta-cellulare. Di contro, il trattamento con questi farmaci
si associa ad un aumento del peso corporeo con una
ridistribuzione del tessuto adiposo a favore di quello
metabolicamente meno dannoso (tessuto adiposo sotto-
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cutaneo). Oggetto di discussione rimane il possibile effetto
sul sistema cardiovascolare. Un aumento del rischio di
insufficienza cardiaca è stato segnalato, mentre dubbio è
l’effetto di protezione vascolare che sembra più chiaro
per quanto riguarda il pioglitazone. I tiazolidinedioni
hanno un effetto specifico sui recettori PPAR-γ, mentre
un effetto specifico sui recettori PPAR-α è precipuo dei
fibrati. L’attivazione di PPAR-α aumenta l’ossidazione
degli acidi grassi a livello epatico e cardiaco con conseguente
riduzione di VLDL e trigliceridi circolanti e miglioramento
della sensibilità insulinica periferica. La ricerca
farmacologica si è quindi indirizzata sulla produzione di
molecole con azione agonista sinergica su PPARα/γ, i glitazar.
Lo sviluppo di questi farmaci è stato rallentato da
poco chiari effetti cardiovascolari, anche se la ricerca ha
recentemente illustrato nuove potenzialità.
La novità principale in campo farmacologico degli ultimi
anni è certamente rappresentata dalla introduzione di
farmaci attivi sul sistema incretinico (analoghi del GLP-1
ed inibitori dell’enzima DPP-4). Questi farmaci sono disegnati
per aumentare la disponibilità nel sistema di GLP-1,
un ormone normalmente secreto dall’intestino in concomitanza
con l’assunzione di un pasto. Questo ormone ha
un potente effetto sulla secrezione di insulina ma viene
degradato nel giro di 1-2 minuti per effetto dell’enzima
dipeptidil-peptidasi-4. Al fine di aumentare la disponibilità
dell’ormone a fini terapeutici, la molecola del GLP-1 è
stata manipolata per renderla resistente all’effetto dell’enzima
(agonisti del recettore del GLP-1) o inibendo
l’enzima stesso (inibitori DPP-4). L’impiego di questi farmaci
migliora la prima e la seconda fase della secrezione
insulinica riducendo anche la secrezione di glucagone
senza alterarne la risposta all’ipoglicemia. L’agonista del
recettore del GLP-1 svolge inoltre una riduzione dello
svuotamento gastrico, induzione della sazietà e discreto
calo ponderale. Attualmente, buoni risultati sono stati
ottenuti grazie all’Exenatide in doppia somministrazione,
mentre è da poco disponibile l’analogo del GLP-1
Liraglutide, dotato di più lunga emivita e quindi impiegabile
con una sola somministrazione al giorno. I livelli più
costanti di GLP-1 ottenuti con liraglutide si traducono
anche in un maggiore effetto sulla glicemia a digiuno ed
una minore incidenza di nausea e vomito. Su questa strada
di somministrazioni più diradate e nell’ottica di acqui-