2-Diabetes-Barometer-Report

L'attività fisica come modulatore metabolico
Premessa
L’esercizio fisico costituisce un importante modulatore
delle attività metaboliche dell’organismo. L’esercizio prolungato
e costante, soprattutto quello aerobico – la camminata
spedita della durata di almeno un’ora, ripetuta 3-
4 volte la settimana- è in grado di modificare in maniera
specifica la struttura e la funzione delle cellule dei muscoli
scheletrici coinvolti, con ripercussioni significative a
livello metabolico. Induce inoltre modificazioni biochimiche
e molecolari in altri tessuti, determinando adattamenti
funzionali a carico dell’intero organismo.
A tutt’oggi non si ha ancora una completa e dettagliata
conoscenza degli effetti dell’esercizio fisico a livello del
muscolo scheletrico e di altri tessuti, mentre risulta ormai
indiscutibile l’importanza degli adattamenti morfologici e
metabolici indotti dall’esercizio, nei processi fisiologici
(come la senescenza) e patologici (come nelle malattie
neuro-degenerative e malattie metaboliche croniche).
Situazione attuale
Tra le modificazioni più significative indotte dall’esercizio
fisico aerobico, la biogenesi mitocondriale, con un significativo
incremento del numero dei mitocondri, rappresenta
uno degli aspetti più importanti. E’ solo per semplificazione
che si parlerà di “mitocondri” anziché di “network
mitocondriale” dal momento che all’interno della cellula
del muscolo scheletrico è possibile distinguere un network
mitocondriale sub-sarcolemma e uno intramiofibrillare. La
biogenesi mitocondriale può essere definita come la crescita
e divisione di strutture mitocondriali pre-esistenti. I
mitocondri presentano un proprio DNA mitocondriale circolare,
presente in copie, che contiene 37 geni. 13 geni
codificano proteine che sono subunità dei complessi I, III,
IV e V della catena di trasporto degli elettroni. 22 geni
codificano gli RNA transfer e 2 geni gli RNA ribosomiali. In
realtà la biogenesi mitocondriale richiede il coinvolgimento
di circa 1000-1500 geni, il maggior numero, presenti
nel DNA nucleare e solo una piccola parte presenti nel
DNA mitocondriale. Pertanto, per una corretta biogenesi
mitocondriale è necessario un coordinamento tra
l’espressione dei geni nucleari e quelli mitocondriali. E’ evidente
che si tratta di un processo complesso che può esse-
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re influenzato da stimoli di natura diversa e che oggi è
possibile iniziare a comprendere. Tra i principali fattori
responsabili della regolazione della biogenesi mitocondriale
abbiamo il PGC-1α che è stato scoperto dopo i fattori
NRF (fattori respiratori nucleari) 1 e 2 e Tfam (fattore
di trascrizione mitocondriale A). Un aumento dell’espressione
di PGC-1α nella cellula del muscolo scheletrico è sufficiente
per indurre un aumento dei mitocondri e delle
fibre di tipo I (1,2). L’interazione di PGC-1α con NRF 1 e 2
influenza in modo significativo l’espressione genica. I siti di
legame di NRF1 e 2 sono localizzati sui promotori di molti
geni nucleari che codificano proteine mitocondriali come,
per esempio, il citocromo c e i componenti dei complessi
della catena di trasporto degli elettroni e il fattore di trascrizione
mitocondriale A (Tfam). Sulla base delle evidenze
scientifiche oggi disponibili è possibile affermare che
PGC-1α è responsabile di una coordinata attività di espressione
genica sia a livello nucleare che mitocondriale, finalizzata
alla biogenesi mitocondriale. Un altro fattore che
può influenzare l’attività di PGC- 1α è la p38 MAP chinasi
(p38). La fosforilazione di p38 produce una significativa
attivazione di PGC-1α (3). Inoltre l’attività di PGC-1α può
anche essere regolata da una acetilazione reversibile. La
deacetilazione di PGC-1α da parte della sirtuina (SIRT1) è
responsabile di una selettiva espressione genica dimostrando
che PGC-1α può influire sul controllo dell’espressione
genica in modo specifico e distinto (4). Un altro
importante fattore coinvolto nelle modificazioni biochimiche
indotte dall’esercizio fisico è rappresentato dalla
AMPK (AMP chinasi) che è un’enzima sensibile alle variazioni
dello stato energetico della cellula e che viene attivato
da un aumento del rapporto AMP:ATP. L’utilizzo di ATP
nella contrazione muscolare può alterare i normali rapporti
ADP:ATP e AMP:ATP, ma è l’aumento di AMP che attiva
l’AMPK. L’AMPK è un’enzima eterotrimero costituito da
una subunità catalitica e da due subunità regolatrici β e γ.
Nella cellula del muscolo scheletrico sono espresse le isoforme
α1 e α2 della subunità catalitica e l’isoforma α2 viene
attivata, in modo significativo, dall’esercizio fisico (5).
L’attivazione della AMPK è poi responsabile di una aumentata
attività di PGC-1α (6) dimostrando che questo enzima
è un altro importante fattore di regolazione della biogenesi
mitocondriale quando il normale equilibrio energetico
nella cellula del muscolo scheletrico viene alterato. Nella