Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP

Toepassing
Cholesterolsynthese remmers (statines) worden toegepast bij de behandeling van primaire hypercholesterolemie en als
cardiovasculaire preventie bij patiënten met manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden of een hoog risico op
hart – en vaatziekten [IM 2012, FK 2012].
Soorten
Er kan onderscheid gemaakt worden tussen de lipofiele cholesterolsyntheseremmers, zoals atorvastatine en
simvastatine, enerzijds en de hydrofiele remmers, zoals fluvastatine, pravastatine en rosuvasatine, anderzijds.
Lipofiele cholesterolsyntheseremmers dringen waarschijnlijk beter door in het spierweefsel, wat een hoger risico op
myopathie zou kunnen geven.
Tevens kunnen de statines onderscheiden worden in kortwerkend, zoals fluva-, prava- en simvastatine
(eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 1,5-3 uur) en langwerkend, zoals atorvastatine (actieve metaboliet) en
rosuvastatine (eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 19-20 uur). Omdat de HMG-CoA reductase activiteit rond
middernacht het hoogst is, wordt geadviseerd om statines met een korte halfwaardetijd ’s avonds in te nemen. De
langwerkende statines kunnen op elke moment van de dag ingenomen worden [IM 2012, FK 2012].
Werkingsmechanisme
Hydroxymethylglutarylco-enzym A–reductase (HMG-CoA-reductase) is het enzym dat de snelheid van de
cholesterolsynthese bepaalt. De statines zoals atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine en simvastatine
remmen dit enzym in de lever, met als gevolg dat het aantal LDL-receptoren toeneemt. Dit resulteert onder andere in
afname van de LDL-cholesterolplasmaconcentratie en tevens in een geringe afname afname van apo B-, VLDL- en
triglyceridenconcentratie. De daling van het LDL cholesterol is binnen een week merkbaar en maximaal na 4 tot 6
weken. Het maximale effect van een bepaalde dosering kan na 6 weken geëvalueerd worden
Simvastatine en atorvastatine worden voornamelijk door het leverenzym CYP3A4 gemetaboliseerd. Krachtige remmers
van dit enzym, zoals itraconazol, kunnen de spiegels van het statine aanzienlijk verhogen. Simvastatine blijkt
gevoeliger voor CYP3A4-remming dan atorvastatine. Fluvastatine wordt vooral ( 50-80%) gemetaboliseerd door CYP2C9
en in mindere mate door CYP3A4. Pravastatine wordt niet en rosuvastatine wordt weinig (ca 10%) via het CYP systeem
gemetaboliseerd en beide middelen zijn dus minder gevoelig voor CYP remmers. Anderzijds kunnen de statine spiegels
verlaagd worden door inductoren van de CYP-enzymen. [CM, IM 2012, FK 2012, SPC Lipitor, SPC Lescol, SPC Selektine,
SPC Crestor en SPC Zocor].
Bijwerkingen
Statines worden door de meeste gebruikers goed verdragen. Maagdarmstoornissen ( misselijkheid, buikpijn,
flatulentie, obstipatie en diaree), hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid en myopathie ( spierpijn,
myositis, rhabdomyolyse, stijging CK waarden) zijn de meest voorkomende bijwerkingen.
( zie verder [46]) [IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken naar effectiviteit
Het is inmiddels op grote schaal aangetoond dat statines het risico op (nieuwe) manifestaties van hart-en vaatziekten
verminderen bij personen met bestaande hart-en vaatziekte ( secundaire preventie) [Baigent 2005, MDR CVRM, Silva
2007, Taylor 2011, Tonelli 2011, Vale 2011]. Het verminderde risico op HVZ als gevolg van het slikken van statines
houdt aan op lange termijn, blijkt uit follow up data van de Britse Heart Protection studie [HPS 2011a].
Voor personen zonder uitingen van vaatlijden, maar met een verhoogd risico op hart-en vaatziekten ( primaire
preventie) is het minder duidelijk wat de meerwaarde van statine gebruik is. In een meta analyse van 11 RCT’s uit
2010 met 65229 hoogrisico patiënten die statinetherapie kregen als primaire preventie werd geen statistisch
significante reductie van mortaliteit ( alle oorzaken) gevonden [Ray 2010]. Deze resultaten staan haaks op de
bevindingen van de onderzoekers van de CTT collaboration, die gegevens van bijna 175000 individuele patiënten uit 27
klinische studies onderzochten. Zij constateerden dat het risico op een groot vasculair incident ( myocardinfarct of
sterfte door een coronaire aandoening) significant afnam door het gebruik van statines in alle risicocategorieën.
Opvallend was dat deze risicoreductie in de twee laagste risicogroepen ( vijfjaars risico < 5% en 5-10%) minstens zo
groot was als in de groepen met een hoger risico. Ook nam bij laag risicopatiënten de kans op algehele sterfte en
vasculaire sterfte af door gebruik van een statine [CCT 2012]. In 2011 is een studie verschenen over de
kosteneffectiviteit van primaire preventie met statines voor de Nederlandse situatie. De opzet was een
kosteneffectiviteitanalyse waarbij rekening gehouden werd met de toenmalige/huidige prijzen van statines en met de
beperkte therapietrouw. De kosteneffectiviteitsratio werd lager naarmate het risico op HVZ toenam en nam tevens af
met de leeftijd. Geconcludeerd werd dat het gebruik van statines voor primaire preventie veelal kosteneffectief is
voor mensen met een 10-jaarsrisico (op ziekte of sterfte door HVZ) > 7,5%, wanneer rekening wordt gehouden met de
beperkte therapietrouw. Wanneer de therapietrouw verbeterd wordt, zal de kosteneffectiviteit van statines bij
primaire preventie toenemen [Greving 2011][45].
In vergelijkbare dosis, zijn statines therapeutisch equivalent in het verlagen van het LDL cholesterol. Een dagdosis van
10 mg atorvastatine, 40mg pravastatine en 20mg simvastatine kan het LDL cholesterol laten dalen met circa 30%. Een
dagdosis van 20mg atorvastatine en 40mg simvastatine kan het LDL cholesterol laten dalen met gemiddeld 37%. De
enige statines die het LDL met meer dan 40% kunnen laten dalen zijn simvastatine 80mg/dag en atorvastatine vanaf
20mg en rosuvastatine vanaf 10mg per dag. Het maximaal haalbare effect (55%) op de daling van het LDL cholesterol
CONCEPT
52