Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP

Onderzoeken naar kanker
Recent is de mogelijke associatie tussen de toename van kanker en het gebruik van ezetimibe plus simvastatine gelegd
door de publicatie van de SEAS-studie [Rossebo 2008]. Dit was zeer opmerkelijk, aangezien kanker zich bij mensen in
de loop van jaren ontwikkelt en het niet voor de hand ligt dat een geneesmiddel binnen 2 tot 5 jaren kanker
veroorzaakt. De gecombineerde interim-analyse van twee grotere ezetimibe-plus-statine trials, die tegelijkertijd
liepen, kon deze hypothese ook niet ondersteunen: de SHARP en IMPROVE-IT studies met 20617 patiënten lieten geen
verhoogd risico op kanker zien tussen de statine en de ezetimibe-plus-statine gebruikers [Peto 2008]. De eindanalyse
van de SHARP trial bevestigde dat er geen verschil in kanker gevallen is gevonden tussen de combinatietherapie en
placebo (9.4% vs 9.5%, P = 0.89) [Baigent 2011].
Conclusie
Ezetimibe wordt over het algemeen goed verdragen en verlaagt in monotherapie en in combinatie met statines het
LDL. Het ligt voor de hand om aan te nemen dat LDL-daling en effect op endotheelfunctie een vermindering geven van
het cardiovasculair risico, maar er zijn nog geen harde eindpuntstudies beschikbaar voor ezetimibe die hier uitsluitsel
over kunnen geven. Voor de combinatie van ezetimibe met simvastatine is aangetoond dat het bij chronische
nierpatiënten de incidentie van ischaemisch CVA en arteriële revascularisatie reduceert, maar het is niet duidelijk wat
het aandeel van ezetimibe en wat het aandeel van simvastatine bij deze uitkomst is. Geconcludeerd kan worden dat
ezetimibe geregistreerd is op basis van onderzoek op surrogaatparameters en dat terughoudendheid bij het gebruik
geboden is.
[48] Fibraten
Toepassing
Als aanvulling op dieet en andere maatregelen bij: primaire hypercholesterolemie, wanneer een statine gecontraindiceerd
is of niet wordt verdragen, gecombineerde dyslipidemie gekenmerkt door hypertriglyceridemie en/of een
lage HDL cholesterolconcentratie [IM 2012, FK 2012].
Soorten
Bezafibraat, ciprofibraat, fenofibraat (icm pravastatine), gemfibrozil.
Werkingsmechanisme
De fibraten remmen de synthese van het VLDL-lipoproteïne in de lever en stimuleren tevens de afbraak van het VLDL.
Fibraten verlagen de LDL- en triglyceridenspiegels en verhogen de HDL-spiegel [IM 2012, FK 2012]. Fibraten reduceren
snel de triglyceriden(TG)-waarden met 20-35% (afhankelijk van het uitgangsniveau), het LD- cholesterol met 4-10%, en
verhogen het HDL-cholesterol met ca. 9% [Saha 2010, Loomba 2010, Mc Cullough 2011].
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, zoals dyspepsie, obstipatie, flatulentie en hoofdpijn,
vermoeidheid en duizeligheid. In combinatie met statine gebruik treden leverfunctiestoornissen en myopathie vaker op
[IM 2012, FK 2012].
Onderzoeken
In een meta analyse is onderzocht of fibraten, vergeleken met placebo, een reductie geven van cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit. Men identificeerde 18 trials met in totaal ruim 45000 patiënten. De meest bestudeerde
fibraten waren bezafibraat, fenofibraat en gemfibrozil. De meeste studies betroffen secundaire preventie bij mannen
of diabetes patiënten. De belangrijkste resultaten waren dat fibraten het risico op het gecombineerde eindpunt
hartinfarct/herseninfarct met 10% reduceerden (RR=0,90; 95% BI: 0,82-1,00). Dit bleek vooral een effect op coronair
lijden (niet-fataal hartinfarct) te betreffen: het risico op herseninfarct werd niet beïnvloed. Positieve effecten op
morbiditeit werden vooral gezien bij patiënten met een triglyceridenconcentratie >2 mmol/l. Fibraten hadden geen
effect op totale sterfte. De conclusies zijn dat fibraten een klein effect op de reductie van cardiovasculaire
morbiditeit hebben. De schatting van het effect op mortaliteit is met te veel onzekerheden omgeven om te kunnen
concluderen dat fibraten ook het sterfterisico gunstig zullen beïnvloeden. Indien men met een standaard-statine-dosis
niet het gewenste effect bereikt, dan is het ondersteunend bewijs voor verhoging van de statinedosis sterker dan voor
het toevoegen van een fibraat [Jun 2010].
In een systematische review en meta analyse is bij 5 grote trials nader onderzocht welke patiënten groepen baat
kunnen hebben bij fibraten: patiënt met laag HDL-c (< 35 mg/dL), patiënten met hoge triglyceriden- spiegels (>
200mg/dL) of beide. Uiteindelijk werden 4671 patiënten meegenomen, die of placebo (2270) of fibraten (2401)
kregen. Deze groep werd geclassificeerd als hebbende atherogene dyslipidemie, wat betekent laag HDL-cholesterol
gecombineerd met hoge triglyceriden spiegels. Het grootste effect van behandeling met fibraten werd bereikt bij
patiënten met of hoog triglyceridengehalte of atherogene dyslipidemie: hier bleken fibraten het cardiovasculaire risico
te verminderen met 28% (95% BI: 15% - 39%; P < 0.001) of 30% (95% BI: 19% - 40%, P < 0.0001), terwijl bij de nietatherogene
groep patiënten het gebruik van fibraten het cardiovasculair risico met slechts 6% verminderde (95% BI:
22% - 13%, P = 0.13). De reviewers adviseren het gebruik van fibraten te richten op patiënten met hoge triglyceriden
gehaltes of atherogene dyslipidemie [Bruckert 2011]. Uit een andere grote meta-analyse (25410 patiënten) kwamen
dezelfde bevindingen, waarbij opgemerkt dient te worden dat de resultaten van de analyses gebaseerd zijn op data
CONCEPT
59