Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP

Het primaire behandeldoel van de behandeling met lipidenverlagers is niet het behalen van een streefwaarde, maar
het verlagen van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In de huidige richtlijnen wordt een LDL-streefwaarde van
≤ 2,5 mmol/l gehanteerd voor personen met HVZ en voor personen zonder HVZ met een verhoogd risico [MDR CVRM,
Graham 2007].
De vraag blijft of gestreefd moet worden naar een zo laag mogelijk LDL door zo hoog mogelijk een statine te doseren
of dat alleen al het geven van een statine – ongeacht de uitgangswaarde van het LDL- een belangrijke risicoreductie
van HVZ geeft. En of het in het licht van deze laatste vraag ook niet verstandig zou zijn om personen die van nature
een LDL< 2,5 mmol hebben toch een statine te geven.
De huidige richtlijn CVRM [MDR CVRM] stelt dat er een continu verband is tussen LDL en het risico op HVZ, en dat uit
meerdere studies/onderzoeken blijkt dat iedere mmol/l daling van het LDL ongeveer 20% reductie van het relatieve
risico op ziekte en sterfte door HVZ geeft. Deze studies tonen volgens de MDR richtlijn ook aan dat wie de laagste LDL
waarde bereikt, het laagste risico heeft op HVZ (binnen zekere grenzen, maar zeker tot een LDL ruim onder 2,5
mmol/l). Resultaten van twee andere trials tonen tevens aan dat intensieve statine behandeling, waarbij LDL waarden
bereikt worden die ruim onder de huidige streefwaarden liggen, een sterkere reductie van plaqueprogressie en
mortaliteit geeft dan standaardbehandeling [Cannon 2004, Nissen 2004]. In 2011 zijn 2 reviews verschenen waaruit
blijkt dat intensieve LDL verlaging (> 40% reductie) weliswaar niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen (zoals niet
fataal myocardinfarct) reduceert, maar dat dit geen invloed heeft op de sterfte aantallen ten opzichte van
milde/standaard LDL verlaging (< 40% reductie).Volgens de onderzoekers suggereren deze resultaten dat het een
kosteneffectieve benadering is voor bijna alle patiënten met hart- en vaatziekten om 40mg simvastatine of 20mg
atorvastatine te krijgen, en dat het onnodig is om streefwaarden te hanteren en om het cholesterol te monitoren,
behalve om te controleren of het statine wel ingenomen wordt [Ribeiro 2011, Spector 2011].
In een grote review uit 2006 wordt zelfs gesteld dat hard bewijs voor het nut van een LDL< 2,5 mmol/l als
behandeldoel bij statinegebruik ontbreekt. De reviewers concluderen dat als je alle trials rangschikt, van de 4-S studie
tot de TNT, er een rechtlijnig verband lijkt te zijn tussen morbiditeit en mortaliteit en de hoogte van het LDL. Dit
effect lijkt echter een stuk minder duidelijk als elke trial wordt afgezet tegen de eigen placebo groep. Er wordt
gepleit voor betere heranalyses, omdat de onderlinge verschillen tussen de trials groot zijn. Het effect van statines op
het endotheel -de pleiotrope werking- zou een belangrijk deel van de werking kunnen verklaren, waardoor er een
lineair verband lijkt te bestaan tussen LDL en sterfte risico [44]. De reviewers concluderen dat het onvoldoende
duidelijk is of men in de praktijk de doseringen moet voorschrijven die in klinische onderzoeken gebruikt zijn of dat
men doseringen individueel moet aanpassen om streefwaarden te behalen. Dit laatste zou nog in geen enkel
gerandomiseerd onderzoek zijn toegepast. De reviewers betwijfelen of de hoogte van het LDL een nuttige maat is en
suggereren dat een patiënt gewoon zoveel statine moet slikken als hij of zij verdragen kan [Hayward 2006].
Dit laatste sluit weer aan bij noot 35 van de MDR richtlijn CVRM, waarin gesteld wordt dat het gebruik van alleen een
statine al het risico op HVZ vermindert, ondanks dat het LDL nog >2,5 mmol/l is gebleven (de eerste klap is een
daalder waard). De procentuele daling van het LDL hangt niet af van het uitgangs-LDL en er is gebleken dat bij een
hogere dosering van een statine de kans op HVZ weliswaar daalt, maar dat dit verschil veel kleiner is dan het al
bereikte effect met de zwakkere dosering statine. Iedere verdere verlaging van het LDL in absolute zin zal dan steeds
minder effectief worden [Pedersen 2005, Baigent 2005, MDR CVRM].
Geconcludeerd kan worden dat het twijfelachtig is of het hanteren van de huidige streefwaarde voor LDL-cholesterol
(< 2,5 mmol/l ) zinvol is. Toekomstige onderzoeken zullen hopelijk uitwijzen of de huidige streefwaarden van het LDL
gehandhaafd blijven of dat er individueel gedoseerd mag worden, ongeacht de uitgangswaarde van het LDL of tot
zoveel als de patiënt kan verdragen, omdat alleen al het gebruik van een statine de kans op ziekte en sterfte door HVZ
reduceert.
[44] Statines en inflammatoire werking, buiten LDL-verlaging
Endotheeldysfunctie omvat een stoornis in anti-inflammatoire processen, een verhoogde vasculaire permeabiliteit en
dus infiltratie door ontstekingscellen en lipoproteïnen, en een verminderde beschikbaarheid van vasodilatoire stoffen
en hierdoor verminderde bloedstroom (en dus facilitatie van adhesie en migratie van monocyten) [Ross 1999, Laufs
2003, zie [10]).
Pleiotrope werking
Er is toenemend experimenteel en klinisch bewijs voor de pleiotrope effecten van statines op het endotheel, zoals de
verbetering van endotheelfunctie, verhoging van de vasodilatoire respons en modulatie van de inflammatie [Lardizabal
2011, Laufs 2001, Ridker 2001, Li 2003, Ray 2005, Rikitake 2001]. Deze pleiotrope effecten van statines blijken lipiden
onafhankelijk te zijn [Ortego 1999, Rezaie 2002, Hernandez 1998, Laufs 1998, Wassmann 2001]. Tevens zijn er
aanwijzingen dat de pleiotrope effecten sneller intreden dan de verandering van het lipidenspectrum [Cannon 2004,
Nissen 2004]. In een meta analyse uit 2005 kon echter geen bewijs gevonden worden voor de hypothese dat statines –
vanwege hun pleiotrope werking- het cardiovasculaire risico meer verlagen dan wat verwacht zou worden op grond van
verlaging van LDL cholesterol alleen [Robinson 2005]. Een mogelijke verklaring hiervoor kan zijn dat de grote klinische
trials een relatief korte periode en meestal een laat stadium van atherosclerose bestuderen, waardoor deze pleiotrope
effecten waarschijnlijk niet zichtbaar zijn.
Patiënten de vaatchirurgie ondergaan hebben een verhoogd risico op ‘perioperatieve cardiovasculaire complicaties. Uit
de resultaten van een review uit 2010 blijkt dat perioperatief statine gebruik geassocieerd wordt met een verbetering
in postoperatieve uitkomsten en een reductie in serumlipidespiegels en spiegels van inflammatoire markers [Winkel
CONCEPT
54