Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP

2010]. De anti-inflammatoire en vaatprotectieve eigenschappen van statine bij patiënten die CABG (coronary artery
bypass grafting) ondergaan is door Bona et all. onderzocht. De aanleiding voor dit onderzoek was het uitgangspunt dat
CABG geassocieerd wordt met verscheidene perioperatieve complicaties, waardoor de duur van de ziekenhuisopname
verlengd wordt, de kosten en ook de lange-termijncomplicaties toenemen. De resultaten van dit onderzoek suggereren
dat statinebehandeling vroege perioperatieve complicaties na CABG kunnen reduceren. Dit effect is onafhankelijk van
de basale cholesterolspiegels, en dit ondersteunt dus het perioperatief gebruik van statines in patiënten die CABG
ondergaan [Bona 2011]. De resultaten uit een review uit 2011 ondersteunen ook het gebruik van statines bij personen
die PCI (percutane coronaire interventie) ondergaan teneinde het cardiovasculair risico te verminderen. Volgens de
reviewers zijn er 3 mechanismen van statines die de lipiden en niet-lipiden-effecten verklaren: reductie van LDLcholesterolconcentratie
in serum, blokkade van de isoprenylatie van GTPases en de activatie van myocyte-protectieve
enzymsystemen. De hierdoor verkregen LDL-verlaging, de afname van inflammatie biomarkers en zelfs atheroregressie,
bewerkstelligen dat de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen afneemt [Morales 2011].
De grote vraag blijft dus in welke mate de pleiotrope effecten van statines klinisch relevant zijn. Volgens Westerweel
(ea) zouden de pleiotrope effecten van statines vooral relevant kunnen zijn voor patiënten met een verhoogd lange
termijn risico op HVZ, maar nog vroege stadia van atherosclerose vorming. Het argument hiervoor is dat het pleiotrope
effect van statines op korte termijn een positief effect heeft op de endotheeldysfunctie, ook bij personen zonder
evidente atherosclerose [Westerweel 2004]. In een systematische review en meta-analyse uit 2011 is nagegaan wat het
effect van statines op perifere en coronaire endotheelfunctie is, met de achtergrondgedachte dat vroege
atherosclerose gekarakteriseerd wordt door endotheeldysfunctie. Geconcludeerd wordt dat statinetherapie
geassocieerd is met significante verbetering in zowel perifere als coronaire endotheel functie. Deze studie ondersteunt
dus een rol voor statinetherapie in patiënten met endotheeldysfunctie [Reriani 2011]. Dit snel intredende preventieve
effect van statines kan een overweging zijn om toch statines te geven aan ouderen met een relatief korte
levensverwachting [Vooght 2008] en bij vaatchirurgische ingrepen [Bona 2011, Morales 2011]. Aangezien in de huidige
richtlijnen (zie MDR CVRM) de pleiotrope werking niet wordt meegenomen bij de overweging om wel of niet te
behandelen, en het uitgangspunt is dat de gunstige effecten door LDL verlaging pas na een aantal jaren gebruik
worden waargenomen, wordt in de praktijk vaak gekozen om geen statine te starten in deze groep ouderen. Maar ook
andere groepen patiënten die baat zouden kunnen hebben bij een statine, zoals de groep die van nature een laag LDL
heeft, worden hierdoor uitgesloten van behandeling.
Geconcludeerd kan worden dat er meer onderzoeken nodig zijn om duidelijkheid te verschaffen over de klinische
relevantie van de pleiotrope effecten (zie ook [43]).
C-Reactief Proteine ( CRP)
Sinds de JUPITER studie uit 2008, die een positieve relatie suggereerde tussen daling van het high-sensitive CRP door
behandeling met rosuvastatine en vermindering van harde eindpunten (zoals MI, CVA, arteriële revascularisatie,
ziekenhuisopname ivm instabiele AP of dood tgv cardiovasculaire oorzaak), is een hevige discussie gaande over de
betekenis van daling van het CRP [Ridker 2008]. Het Number needed tot treat bij de JUPITER studie was hoog
(NNT=95) en de studie is voortijdig beëindigd na 1,9 jaar. De resultaten van de JUPITER trial zijn in een review in 2010
opnieuw onderzocht en de reviewers concludeerden dat de eerder gepubliceerd resultaten zowel klinisch als
wetenschappelijk inconsistent waren, en dat er een grote kans op bias was vanwege commerciële belangen. Deze
review kon de gunstige effecten van rosuvastatine als primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen dus niet
bevestigen [Lorgeril 2010]. Onderzoekers van een andere grote studie, de Heart Protection (HPS) study –waarin ruim
20.000 patiënten met een hoog risico op HVZ simvastatine of placebo kregen, beweren zelfs dat statines in hun
werking onafhankelijk zijn van de aanwezigheid van een systemische ontsteking, gemeten aan de hand van CRPwaarden
[HPS 2011b].
In de REVERSAL studie – een randomised controlled trial met pravastatine 40mg versus atorvastatine 80mg- bleek dat
statinetherapie geassocieerd werd met een merkbare verbetering van dyslipidemie en plaque regressie. Interessant
was dat reductie van CRP een onafhankelijke voorspeller van plaque regressie was, zelfs na aanpassing voor
lipidenniveaus. Patiënten die een meer significante reductie bereikten in zowel LDL-C als CRP hadden de laagste score
van atheroma progressie [Nissen 2005].
De PROVE IT TIMI 22 studie was een secundaire preventie trial van statines met 3745 post-myocardinfarct- patiënten,
die gerandomiseerd werden tot 40mg pravastatine of 80mg atorvastatine per dag. Het verlagen van CRP-spiegels als
gevolg van statines was effectief voor het verbeteren van de uitkomsten, zelfs wanneer werd aangepast voor LDL-C.
Hoewel atorvastatine potenter was, was er geen merkbaar subklasse verschil tussen atorvastatine en pravastatine,
wanneer aangepast werd voor LDL-C en CRP-levels [Ridker 2005].
Bikdeli gaat in een review in 2011 verder in op de relatie tussen CRP-spiegels en het risico op cardiovasculaire
gebeurtenissen. Hij stelt dat de bevindingen van de HPS studie eerder complementair/aanvullend dan tegenstrijdig
zijn aan studies zoals JUPITER, REVERSAL en de PROVE IT TIMI 22-studies. In tegenstelling tot de HPS heeft de PROVE
IT TIMI 22 studie namelijk patiënten met acute coronaire syndromen geïncludeerd. CRP staat bekend als acute-fase
reactant/eiwit en de CRP spiegels kunnen uitstijgen boven base line ten gevolge van de schade van een myocard
infarct. De bevindingen van de PROVE IT studie kunnen dus niet vergeleken worden met de HPS studie, waar patiënten
geïncludeerd zijn met stabiele klinische condities en samengestelde cardiovasculaire risicofactoren. De JUPITER studie
had gezonde mensen met een verhoogd CRP spiegel, terwijl de mensen in de HPS studie al een verhoogd risico hadden
op HVZ door hun conventionele risicofactoren. Bikdelie doet hierdoor de aanname dat voor mensen met een middel tot
hoog risico voor HVZ, ten gevolge van conventionele risico factoren, CRP weinig toevoegt aan de risicobeoordeling
[Bikdeli 2011].
CONCEPT
55