Richtlijn CVRM feb2013 - KNMP

Bijwerkingen
Bloedingen en anemie zijn vaak voorkomende bijwerkingen, evenals maag-darmklachten ( o.a. misselijkheid).
Onderzoeken bij heup- en knievervangende operaties
Uit de RE-NOVATE en RE-MODEL onderzoeken bij heup respectievelijk knie vervangende operaties blijkt dat dabigatran
etexilaat 220mg per dag even effectief is op de primaire uitkomsten (totale veneuze trombose en mortaliteit) als 40mg
enoxaparine per dag, met een vergelijkbaar bloedingsrisico [Eriksson 2007a, Eriksson 2007b, Eriksson 2011]. In de RE-
MOBILIZE studie werd dabigatran etexilaat 220mg per dag vergeleken met 2 maal daags 30mg enoxaparine bij knie
operaties. In deze – hogere- dosering bleek enoxaparine effectiever dan dabigatran, bij vergelijkbare bloedingrisico’s
[Ginsberg 2009]. Een meta analyse en een pooled analyse van de RE-NOVATE, RE-MODEL en RE-MOBILIZE trials vonden
vervolgens geen significante verschillen tussen de behandelingen met dabigatran of enoxaparine op de geanalyseerde
eindpunten (totale VTE en mortaliteit) en op het bloedingsrisico [Wolowacz 2009, Friedman 2010].
Uit de RECORD2 en 4 studies, waarbij rivaroxaban 10mg per dag vergeleken werd met enoxaparine ( 40 resp.
60mg/dag) blijkt dat rivaroxaban significant effectiever is bij het voorkomen van trombo-embolie na een knie
operatie, maar ook groter risico op bloedingen geeft [Kakkar 2008, Turpie 2009].
De effectiviteit en veiligheid van apixaban, een andere directe trombineremmer, is tevens bij knie- en
heupvervangende operaties onderzocht. Hieruit blijkt dat 5mg apixaban per dag even effectief is als 60mg
enoxaparine per dag, met lagere aantallen van klinisch relevante bloedingen [Lassen 2009]. Tevens blijkt dat 5 mg
apixaban per dag effectiever is in het voorkomen veneuze trombo-embolie dan enoxaparine 40mg per dag (RR met
apixaban =0,36; 95% CI: 0,22-0,54), met vergelijkbare bloedingrisico’s (circa 5% van de gebruikers) [Lassen 2010].
Omdat er geen direct vergelijkende studies zijn is via een gepoolde analyse op indirecte wijze de effectiviteit van
dabigatran, enoxaparine en rivaroxaban vergeleken bij knie- en heupvervangende operaties. Hieruit bleek dat
enoxaparine 40mg per dag vergelijkbaar is met dabigatran 220mg per dag qua effectiveit en bloedingsrisico, en dat
enoxaparine minder effectief is dan rivaroxaban 10mg/dag, maar ook een lager bloedingsrisico had ( 2,5% vs 3,1%; OR:
0,79; 95% CI: 0,62-0,99) [Huisman 2010]. Dit beeld wordt, via een aangepaste vergelijking, bevestigd in een andere
meta analyse: rivaroxaban (10mg/dag) is bij knie- en heupvervangende operaties effectiever dan dabigatran (
220mg/dag) in het voorkomen van DVT, niet fataal longembolie en all-cause mortaliteit (RR= 0,50; 95% CI 0,37-0,68),
met een lichte – niet significante- trend richting verhoogd bloedingsrisico (RR=1,14; 95% CI: 0,80-1,64) [Loke 2011].
In een systematische review en netwerkanalyse zijn de effectiveit en veiligheid van apixaban, dabigatran en
rivaroxaban – bij knie en heupvervangende operaties- op indirecte wijze met elkaar vergeleken.
De onderzoekers concludeerden dat de odds ratios van ‘veneuze trombo-embolie en mortaliteit’ significant hoger zijn
voor dabigatran dan voor apixaban gebruikers bij heupvervangende (OR= 2,51; 95% CI: 1,50-4,21) en knievervangende
operaties (OR= 1,72; 95%CI: 1,22-2,42). Rivaroxaban bleek qua effectiviteit vergelijkbaar met apixaban bij knie- en
heupvervangende operaties. Er werden geen significante verschillen in bloedinguitkomsten gezien tussen de 3
verschillende behandelingen [Cohen 2012b].
Geconcludeerd kan worden dat er behoefte is aan onderzoeken die direct de veiligheid en effectiviteit van apixaban,
dabigatran en rivaroxaban met elkaar vergelijken. Vooralsnog lijken apixaban (5mg/dag) en rivaroxaban (10mg/dag)
effectiever dan dabigatran etexilaat (220mg/dag) en enoxaparine (40 mg/dag) bij het voorkomen van trombo-embolie
na een knie- of heupoperatie.
Onderzoeken bij atriumfibrilleren
In de RE-LY studie werd bij mensen met atriumfibrilleren de effectiveit van dabigatran en warfarine, op het
voorkomen van herseninfarct of systemische embolie, onderzocht. Dabigatran toegediend in een dosering van 2 maal
daags 150mg werd, in vergelijking met warfarine, geassocieerd met minder herseninfarcten en systemische embolieën
(RR= 0,66; 95% CI: 0,53-0,82), en met vergelijkbare bloedingrisico’s [Connolly 2009].
Een aandachtspunt is echter dat de overall-mortaliteit ongeveer 4% per jaar is, en dat deze niet significant verschilde
tussen de dabigatran en warfarine. Een ander belangrijk aandachtspunt is dat bij patiënten met een goede INR
instelling het verschil tussen dabigatran 2 dd150mg en warfarine niet langer statistisch significant verschillend is. Ook
bleek dabigatran in vergelijking met warfarine zelfs geassocieerd te worden met een hoger risico op myocard infarct
(0,73% vs 0,53%). De critici suggereren dat er alleen een plaats is voor dabigatran bij atriumfibrilleren wanneer er een
indicatie is voor een cumarine, maar het instellen op een stabiele INR niet lukt, mits onder controle van de nierfunctie
[Wallentin 2010, Anom2012]. Een uitgebreide kosten-batenanalyse van dabigatran (2 maal daags 150mg) vergeleken
met warfarine bevestigd deze stelling: uit deze analyse bleek dat dabigatran alleen kosteneffectief is bij patiënten
met een verhoogd risico op een beroerte of bij personen bij wie de INR moeilijk instelbaar is [Pink 2011].
In de ARISTOTLE studie is bij mensen met atriumfibrilleren -en tenminste 1 extra risicofactor voor CVA- apixaban (2
maal daags 5mg) vergeleken met warfarine (streefwaarde INR 2.0-3.0). In de apixabangroep bereikte 1,27% per jaar de
primaire uitkomst (CVA of systemische embolie) tegenover 1,6% in de warfarine groep (HR= 0,79; 95% CI: 0,66-0,95).
Het aantal grote bloedingen was 2,13% per jaar in de apixabangroep versus 3,09% in de warfarine groep (HR= 0,69; 95%
CI: 0,60-0,80) [Granger 2011].
In de ROCKET- AF studie is rivaroxaban (1 maal daags 20mg) vergeleken met warfarine (streefwaarde INR 2,0-3,0) bij
mensen die atriumfibrilleren hebben en CVA in de historie of tenminste twee onafhankelijke risicofactoren voor een
CONCEPT
65