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Jürschick, Johannes –

Jürschick, Johannes – Chemotaxis in µ-Slides mit 3-dimensionalen Gelmatrizes 1.3. Zellbewegung durch 3-dimensionale Matrizes Unter natürlichen Bedingungen bewegen sich wandernde Zellen in vivo durch eine aus mehreren Komponenten bestehende Matrix. Bei dem Versuch den Vorgang der Chemotaxis auf in vitro Modelle zu übertragen, beschränkten sich die meisten Modelle der vergangenen Jahre darauf, die Bewegung von Zellen über eine beschichtete Oberfläche zu analysieren. Diese Art Versuchsansatz hat den Vorteil, dass die Bewegung der Zellen abhängig von einem überschaubaren Maß an einstellbaren Parametern erfolgt und sich hauptsächlich über die Fähigkeit zur Adhäsion und De-adhäsion definiert. Inzwischen hat man festgestellt dass zwischen dem „Kriechen“ von Zellen entlang einer Oberfläche und der Bewegung durch eine vernetzte, 3-dimensionale Matrix wichtige Unterschiede bestehen. Das morphologische Erscheinungsbild von Zellen in einer 3-dimensionalen Matrix unterscheidet sich grundlegend von adhärenten Zellen auf einer beschichteten Oberfläche. Adhärente Zellen besitzen einen großen Durchmesser und weitreichende Fortsätze (Pseudopodien). Zellen, die komplett von einer Gelmatrix umschlossen werden, erscheinen kleiner, rundlich und bilden deutlich kürzere Pseudopodien aus. Je nach Beschaffenheit der Matrix und der Größe der Zelle findet die Fortbewegung entweder durch eine morphologische Anpassungsreaktion (lange spindelförmige Verformung der Zellen), eine Ummodellierung der umgebenden Matrix, zum Beispiel durch Matrix-metalloproteasen (MMPs) , oder eine Mischung aus beiden Prozessen statt. Der Ablauf und die Geschwindigkeit dieses Prozesses variiert in Abhängigkeit des untersuchten Zelltyps und der Beschaffenheit von dessen natürlicher Umgebung. Dieser Umstand resultiert in der Notwendigkeit einer weiteren Einteilung chemotaktisch aktiver Zellen. „langsame Zellen“ Die Geschwindigkeit mit der sich eine Zelle durch ein Gel bewegt ist im weitesten Sinne umgekehrt proportional zu ihrer Größe. Um sich zu bewegen müssen große, langsame Zellen die umgebende Gelmatrix „umzuformen“. Meist geschieht das unter Verwendung einer vielfältigen Palette an Proteasen, mit denen die Quervernetzung der zu durchwandernden Struktur aufgelöst werden kann. Derartige Zellen bewegen sich mit Geschwindigkeiten im Bereich von 0,5 – 1µm pro Minute. Als „langsam migrierend“ zu klassifizierende Zellen sind unter Anderem diverse Endothelzellen, mit etwa 10-20µm/h, oder Fibroblasten mit ungefähr 1.Einleitung und Motivation 9

Jürschick, Johannes – Chemotaxis in µ-Slides mit 3-dimensionalen Gelmatrizes 30-40µm/h einzuordnen. [Martin et al., 2001] [Even-Ram et al., 2005]. Besonders hervorzuheben sind hierbei HUVEC-Zellen (human umbilicar vascular endothelial cells), die bei der Tumorforschung und Angiogenese eine zentrale Rolle spielen oder die humane Fibrosarkom Zelllinie HT-1080, die im Rahmen dieser Arbeit stellvertretend für Versuche mit langsamen Zellen betrachtet werden soll. „schnelle Zellen“ Zellen des Immunsystem die, anhand ihrer natürlichen Bestimmung, schnell am Einsatzort sein müssen und außerdem Gewebe aller Art durchdringen, migrieren zwischen 10 und 40- fach so schnell wie oben beschriebene Zellen. Aufgrund der, in der Regel geringeren Größe, bewegen sich schnelle Zellen, wie zum Beispiel Leukozyten ohne Matrixummodellierung und nur durch eine morphologische Anpassungsreaktion durch die Gelmatrix. [Friedl et al., 2000] Innerhalb der Zellen zeigt sich eine höhere Tendenz zur Polarisation und das Ausbilden und Ablösen von Adhäsionspunkten findet deutlich beschleunigt statt. [Even-Ram et al., 2005] So liegen die Literaturangaben für die Migrationsgeschwindigkeit von beispielsweise T- Lyphozyten bei etwa 15 µm/min [Lefort et al., 2010] und die neutrophiler Granulozyten bei etwa 24-27 µm/min [Foxman et al. 1999]. Ambivalent dazu können auch Zellen der HL-60 Leukämie Zellinie betrachtet werden, die zu eingeschränkt funktionellen Neutrophilen differenziert werden können und in dieser Arbeit stellvertretend für schnelle Zelllinien verwendet werden sollen. 1.Einleitung und Motivation 10

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