INTRODUCCIÓN: REVISIÓN CRITICA DEL PROBLEMA

CAPÍTULO I
interacción de dos factores: la existencia de un estado de hiperglicemia
mantenido y/o un alto grado de estrés oxidativo 91 . De ahí que el acúmulo de
AGE no se restringa únicamente a pacientes diabéticos. Así la edad, el
tabaquismo y diversos alimentos precocinados conducen a un aumento de los
niveles plasmáticos de AGE 92-94 . También en estados de alto estrés oxidativo,
como la insuficiencia cardíaca o la insuficiencia renal, los niveles de AGE se
encuentran elevados 95-97 .
Además de la vía mediada por carbohidratos, se han identificado otras rutas de
formación de AGE, ya sea por autooxidación o glicolisis de la glucosa 98 . La ruta
de los polioles (mecanismo de auto-oxidación) está basada en una familia de
enzimas reductasas, que producen alcoholes de azúcar (polioles) a partir de
compuestos carbonilos y de NADPH 99 . En cuanto a la sobreactivación del
metabolismo de las hexosaminas (mecanismo de glucolisis), en esta ruta la
fructosa 6-fosfatasa se separa de la glucolisis para suministrar un sustrato a la
enzima glutamina:fructosa 6-fosfatasa amidotransferasa 100 . Esta enzima modifica
las proteínas uniendo N-acetilglucosamina en serinas o treoninas. Ambas vías
confluyen en el metilglioxal, compuesto dicarbonilo derivado de las triosas fosfato,
que es generado dentro de las células a partir del metabolismo del gliceraldehído
3-fosfato, así como de la oxidación de las cetinas 101 . Este compuesto altamente
tóxico está aumentado en la DM y es capaz de modificar rápidamente las
proteínas y generar AGEs 102 . El catabolismo del metilglioxal es dependiente de
glutatión reducido y este último disminuye si aumenta el estrés oxidativo, lo que
condiciona un incremento de la permanencia del tóxico dentro de la célula y, por
consiguiente, una prolongación de sus efectos celulares deletéreos 103 . Las triosas
fosfato (fructosa 1-6-bifosfato, gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato),
productos de la primera fase de la glucólisis, están aumentadas en la DM debido
a la inhibición de la enzima gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa. Estas triosas
son, por lo menos, 100 veces más auto-oxidables y 200 veces más glucosilantes,
respectivamente, que la glucosa, y son el origen de la síntesis enzimática del
metilglioxal 104 . Además, el gliceraldehído 3-fosfato está siempre en forma de
cadena abierta, por lo que puede formar AGEs más rápidamente que la glucosa, y
el producto de su reducción, conocido como glicerol 3-fosfato, es el sustrato inicial
de la síntesis de diacilglicerol, que activa a la proteína quinasa C 105,106 .
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