INTRODUCCIÓN: REVISIÓN CRITICA DEL PROBLEMA

1.3.1. DISFUNCIÓN DIASTÓLICA
INTRODUCCIÓN
Los AGE alteran la función diastólica mediante cross-linking con las
proteínas de la matriz extracelular y mediante la unión a RAGE, activando
los procesos de fibrosis y alterando el metabolismo del calcio.
El entrecruzamiento de proteínas de matriz extracelular es esencialmente
un fenómeno fisiológico. Fortalece los tejidos asegurando su integridad, sin
comprometer la flexibilidad. Los AGEs son capaces de establecer enlaces
cruzados con proteínas de la matriz como el colágeno, la laminina y la elastina 227 .
El exceso de esas uniones altera la flexibilidad de las proteínas de la matriz,
con un consecuente aumento de la rigidez miocárdica que de forma mantenida
puede inducir disfunción diastólica. Otra vía por la que los AGEs pueden contribuir
al desarrollo de disfunción diastólica es a través de la activación de los
receptores 228 . Uno de los efectos mediados por RAGE es el de la inducción de
la fibrosis a través de la regulación positiva (al alza) del factor transformador de
crecimimiento β (TGF-β) 229 . Este aumento de la fibrosis miocárdica podría ser el
sustrato arrítmico sobre el que se sostiene la mayor frecuencia de fibrilación
auricular en pacientes con IC. La activación del eje AGE-RAGE también parece
influir en el metabolismo del calcio en los miocitos cardíacos. Petrova y
colaboradores han creado ratones transgénicos que sobreexpresan RAGE en los
cardiomiocitos y han analizado las corrientes de calcio en respuesta a la
exposición a AGEs 230 . Mediante esto descubrieron que la sobreexpersión de
RAGE reducía la concentración intracelular de calcio intracelular tanto en sístole
como en diástole. Así mismo vieron que la exposición a AGE causaba un retraso
importante en la reincorporación de calcio. Como consecuencia, la duración de la
repolarización aumentaba, causando secundariamente disfunción diastólica.
Norton y colaboradores fueron los primeros en examinar el papel de los AGE en el
desarrollo de la disfunción diastólica en un modelo animal 231 . En su experimento,
la inducción de la diabetes en ratas llevó a la disminución de la distensibilidad del
ventrículo izquierdo medida por cateterismo cardíaco. Schafer y colaboradores,
años después, consolidaron dicha idea mostrando una correlación directa positiva
entro la función diastólica y los niveles de carboximetil-lisina (CML), un conocido
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