Dimorfismo sexual en enfermedades autoinmunes - Ibáñez&Plaza ...

Reportaje · Dimorfismo sexual en enfermedades autoinmunes: nuevos desafíos en el estudio de la autoinmunidad
Cuadernos de Autoinmunidad
Figura 3. (A) En mamíferos, la pareja de cromosomas sexuales está formada
por un cromosoma X y otro Y en los individuos de sexo masculino
(sexo heterogamético), y por dos cromosomas X en los de sexo femenino
(sexo homogamético). (B) Los cromosomas X e Y comparten solo una
pequeña zona de homología denominada región pseudoautosómica; el
resto corresponde a una secuencia de ADN específica de cada cromosoma
que incluye los denominados genes ligados al sexo.
blemente superior al del cromosoma
Y (Figura 3). El típico caso de un rasgo
ligado al sexo es la hemofilia (OMIM
ID 306700), que es un carácter recesivo
ligado al cromosoma X. Esta enfermedad
es mucho más común en
hombres, puesto que son hemicigotos
para este gen (solo tienen una copia
en el cromosoma X) y desarrollan la
enfermedad cuando heredan un solo
alelo mutante. Las mujeres, por el
contrario, deben heredar dos alelos
mutantes para desarrollar hemofilia,
algo que es poco común porque la frecuencia
de este alelo es muy baja en
la población.
Un claro ejemplo de la posible influencia
que la dosis de genes ligados
al cromosoma X puede tener en el
desarrollo de autoinmunidad en mujeres
son los síndromes de Klinefelter
y de Turner. El síndrome de Klineferter
afecta a individuos de sexo masculino
que poseen un cromosoma X extra
(por lo que su dotación de cromosomas
es 47,XXY). Se ha estimado que el
riesgo a desarrollar LES en los hombres
Klinefelter es similar al que tienen
las mujeres con una dotación normal
(46,XX) [25] . Por el contrario, las mujeres
con síndrome de Turner, caracterizadas
por tener solo un cromosoma X
(45,X0), parecen estar protegidas frente
a esta enfermedad [26] .
PAPEL DEL CROMOSOMA X EN
AUTOINMUNIDAD
El cromosoma X está formado por
unos 155 millones de pares de bases
y codifica aproximadamente 1100
genes. La mayoría de ellos (los que están
ligados al X) son diferentes a los
poco más de 100 genes que codifica
el cromosoma Y. En mamíferos, para
compensar este desequilibrio en la
dosis de los genes del cromosoma X,
cada célula del organismo inactiva
uno de los dos cromosomas X, de forma
independiente y al azar, empaquetándolo
como heterocromatina
[27] . Este proceso consta de varias etapas
que comienzan durante el desarrollo
embrionario. Como resultado
de la inactivación al azar, los individuos
de sexo femenino son mosaicos
funcionales para los genes de este
cromosoma. Un ejemplo ilustrativo
son los gatos tricolores (cuyo pelaje es
blanco, naranja y negro), que son exclusivamente
hembras debido a que
los pigmentos que producen la coloración
naranja y negra están codificados
por alelos de un gen ligado al cromosoma
X y, al ser mosaicos, expresan
ambos colores además del blanco
(que es un carácter codificado por
un gen distinto). Por tanto, cada parche
de color representa un clon de
células derivado de una célula embrionaria
con un patrón de inactivación
del cromosoma X determinado
[28] . No obstante, estudios recientes
han puesto de manifiesto que la inactivación
del cromosoma X no es completa,
sino que aproximadamente un
15% de los genes ligados a él pueden
quedar activos y mantener una expresión
bialélica en mujeres sanas [29] .
Estos genes podrían ser buenos candidatos
en estudios de anomalías en
las que se observa un marcado dimorfismo
sexual, como es el caso de la
mayoría de enfermedades autoinmunes.
Otro aspecto que confiere al cromosoma
X un enrome interés en autoinmunidad
es el hecho de que éste
contiene un considerable número de
genes relacionados con la respuesta
inmune. Estos genes son esenciales
en la regulación de los niveles hormonales
y, lo que es más importante,
en el mantenimiento de la tolerancia
inmunológica [30] . Estas características
han llevado a varios investigadores
a proponer que algunas afecciones
autoinmunes puedan estar causadas
por defectos en los cromosomas
sexuales. Según esta idea, el efecto de
la dosis de los genes ligados al cromosoma
X podría influir de forma determinante
en la mayor predisposición
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