Dimorfismo sexual en enfermedades autoinmunes - Ibáñez&Plaza ...

Dimorfismo sexual en enfermedades autoinmunes: nuevos desafíos en el estudio de la autoinmunidad · Reportaje
femenina a la autoinmunidad. En este
sentido, se ha sugerido que una elevada
expresión génica de algunos
loci del cromosoma X podría ser crítica
en el desarrollo de ciertas enfermedades
como el LES, mientras que una
dosis reducida de otros genes podría
influir en enfermedades como la tiroiditis
autoinmune, la CBP y la ES [7] .
No obstante, teniendo en cuenta lo
anterior, cabría preguntarse por qué
los hombres tienen menos probabilidad
de desarrollar autoinmunidad que
las mujeres a pesar de tener sólo un
cromosoma X. Para tratar de explicar
esto se ha propuesto un modelo de herencia
multigénico complejo en el que
determinados genes del cromosoma Y
podrían desempeñar un papel protector
frente a la predisposición a enfermedades
autoinmunes [7] . Aunque
esta idea está aún poco elaborada.
EL CASO DE LA ESCLEROSIS SISTÉ-
MICA
La ES o esclerodermia es una enfermedad
autoinmune crónica de compleja
etiología en la que tanto factores ambientales
como genéticos interaccionan
en su desarrollo. Los pacientes
con ES se caracterizan por presentar fibrosis
de la piel y órganos internos,
daño vascular y producción de autoanticuerpos
frente a antígenos nucleares
propios [31] . Existen evidencias
que indican que su patología está claramente
relacionada con anomalías
en el cromosoma X. Por ejemplo, en
un estudio in situ sobre biopsias de lesiones
cutáneas de pacientes con ES,
se observó una expansión oligoclonal
de linfocitos T en respuesta a antígenos
ligados al cromosoma X [32] .
En otro estudio, se analizó la frecuencia
de monosomías (pérdida de
uno de los dos componentes de una
pareja de cromosomas) del cromosoma
X en cultivos de leucocitos de sangre
periférica mediante hibridación
fluorescente in situ (FISH). Los autores
de este trabajo encontraron que tanto
los linfocitos T como los B de las mujeres
con ES presentaban un aumento
significativo de monosomías del X en
relación a los de mujeres sanas [33] ,
sugiriendo que la pérdida de expresión
bialélica de genes que escapan a
la inactivación del X podría influir en
el desarrollo de la enfermedad.
Por otro lado, alteraciones en el
proceso de inactivación del cromosoma
X podrían dar lugar a una falta de
exposición a antígenos propios ligados
a dicho cromosoma, con la consecuente
pérdida de tolerancia por
parte de los linfocitos T. También ha
sido analizada la posible implicación
de la inactivación del cromosoma X
en la patología de la ES. Para ello se realizaron
estudios de metilación en zonas
altamente polimórficas mediante
el uso de enzimas de restricción, de
manera que pudiese cuantificarse el
grado de mosaicismo del cromosoma
X [34] . Sorprendentemente, el patrón
de inactivación de este cromosoma
observado fue extremadamente 'no
aleatorio' (definido como la inactivación
del mismo cromosoma X en más
de un 90% de las células analizadas)
en células de sangre periférica (pero
no en las de las lesiones de la piel) en
mujeres con ES. No está claro si el patrón
de inactivación anormal del cromosoma
X es responsable del aumento
de susceptibilidad a padecer ES, o si
por el contrario esta inactivación 'no
aleatoria' es una respuesta de los linfocitos
ante unas condiciones genéticas
adversas que predispongan al desarrollo
de la enfermedad. Aunque no
menos llamativo es el dato que se obtuvo
al estudiar el origen parental del
cromosoma X que se inactivaba de
forma 'no aleatoria' en las células sanguíneas,
puesto que en ocho de diez
pacientes analizadas el cromosoma X
silenciado fue el de origen materno.
Adicionalmente, también se observó
un patrón de inactivación del X 'no
aleatorio' en tres madres de pacientes
y, curiosamente, el cromosoma inactivado
coincidía con el de las hijas [35] .
Estos resultados apuntan a una posible
implicación de la impronta genética,
lo que supondría un campo de investigación
totalmente inexplorado en esta
enfermedad.
Patrones de inactivación 'no aleatorios'
del cromosoma X también se
han relacionado con otras enfermedades
autoinmunes, como la artritis idiopática
juvenil, la AR y la tiroiditis autoinmune
[35-37] . No obstante, esta inactivación
anómala no se ha observado
en pacientes con CBP y esclerosis
múltiple [38, 39] , sugiriendo que la pérdida
de mosaicismo de genes ligados
al cromosoma X podría ser un factor
de riesgo en algunas pero no en todas
las enfermedades autoinmunes.
ASOCIACIONES DE GENES LIGADOS
AL CROMOSOMA X CON ENFERME-
DADES AUTOINMUNES
Algunos autores están empezando a
proponer la pérdida de mosaicismo
en la expresión de genes ligados al
cromosoma X como uno de los primeros
eventos celulares que dan lugar
al desarrollo de autoinmunidad [7] . En
este sentido, se está considerando la
posibilidad de que posibles mutaciones
de genes ligados al cromosoma X
puedan dar lugar a una ruptura del patrón
normal de inactivación de este
cromosoma. Actualmente, para identificar
factores de riesgo genéticos que
predispongan al desarrollo de una enfermedad,
se llevan a cabo los denominados
estudios de asociación caso-
Cuadernos de Autoinmunidad
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