Dimorfismo sexual en enfermedades autoinmunes - Ibáñez&Plaza ...

Reportaje · Dimorfismo sexual en enfermedades autoinmunes: nuevos desafíos en el estudio de la autoinmunidad
Cuadernos de Autoinmunidad
control. Este tipo de trabajos puede dividirse
en dos grupos: 1) los estudios
de genes candidatos, en los que se
analizan variantes genéticas elegidas
por su hipotética relación con la fisiopatología
de la enfermedad; y 2) los
estudios de asociación de genoma
completo o GWAS (de sus siglas en inglés
'Genome Wide Association
Study'), en los que se analiza una
enorme cantidad de variantes a lo largo
de todo el genoma sin una hipótesis
previa [40] . En ambos casos, si la
frecuencia de uno de los alelos analizados
difiere significativamente entre
una población de pacientes (casos) y
otra de individuos sanos (controles) se
dice que dicha variante está 'asociada'
con la enfermedad. Los GWASs
han demostrado ser una herramienta
muy poderosa en la identificación de
nuevos loci de riesgo en enfermedades
con un componente genético,
como es el caso de las enfermedades
autoinmunes. No obstante, son pocos
los datos que se han obtenido en relación
al cromosoma X, principalmente
por las particularidades que este cromosoma
presenta, las cuales hacen
muy complicado el análisis estadístico
de las variantes ligadas a él en este
tipo de trabajos. Por ejemplo, puesto
que los hombres solo tienen un cromosoma
X y las mujeres tienen dos,
diferencias en el porcentaje de hombres
y mujeres entre las poblaciones
de casos y controles pueden dar lugar
a falsas aparentes asociaciones (este
fenómeno puede agravarse aún más si
las frecuencias alélicas difieren entre
hombres y mujeres). Por otro lado,
existe el fenómeno de inactivación
del cromosoma X que, además, puede
tener un patrón de inactivación 'no
aleatorio' en algunas enfermedades
como se ha comentado anteriormente.
Estas circunstancias han hecho que
hasta hace muy poco tiempo no se le
haya dedicado mucha atención a los
cromosomas sexuales en los estudios
de asociación. De hecho, en muchos
GWASs el cromosoma X ni siquiera se
incluyó en el análisis. Como consecuencia
de esto, existen muy pocas
asociaciones descritas en este cromosoma,
y las que se han publicado son
muy recientes. Entre ellas, variantes
de los genes TIMP1 (un inhibidor de
las metaloproteinasas) y IL9R (receptor
de la interleucina-9) han sido asociadas
con AR [41] . En enfermedad celíaca
se ha detectado una señal de
asociación en la región TLR7/TLR8
(genes que juegan un papel importante
en el reconocimiento de patógenos
y la activación de la inmunidad innata)
[42] . Finalmente, otra variante intergénica
(Xq28) se ha asociado con la
Diabetes mellitus tipo 1 [43] .
CONCLUSIONES
Aunque desde hace tiempo se sabe
que existe una elevada prevalencia femenina
entre los pacientes que desarrollan
procesos de autoinmunidad,
llegando en algunos casos a observarse
una relación entre mujeres y hombres
de hasta 10:1, actualmente las
posibles causas de este fenómeno
continúan siendo una incógnita. Estudios
recientes sugieren que las hormonas
sexuales no son los únicos factores
que contribuyen a este dimorfismo
sexual, por lo que la hipótesis de una
posible implicación de los cromosomas
sexuales en estas enfermedades
está emergiendo con fuerza en los últimos
años. En este sentido, se han
descrito anomalías en el cromosoma
X que parecen tener una relación directa
con la fisiopatología de determinadas
enfermedades autoinmunes en
mujeres, entre los que se incluyen monosomías
y patrones anormales de inactivación
de este cromosoma en leucocitos
de sangre periférica. Futuros
estudios en genes ligados al cromosoma
X, que en condiciones normales
escapan a la inactivación, deberían
arrojar luz sobre esta inquietante predisposición
femenina a padecer autoinmunidad.
BIBLIOGRAFÍA
1. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases.
N Engl J Med. 2001; 345:340-
350.
2. Gleicher N, Barad DH. Gender as risk factor
for autoimmune diseases. J Autoimmun.
2007; 28:1-6.
3. Cutolo M, Capellino S, Sulli A, Serioli B,
Secchi ME, Villaggio B, et al. Estrogens
and autoimmune diseases. Ann N Y Acad
Sci. 2006; 1089:538-547.
4. Boddaert J, Huong DL, Amoura Z, Wechsler
B, Godeau P, Piette JC. Late-onset systemic
lupus erythematosus: a personal series
of 47 patients and pooled analysis of
714 cases in the literature. Medicine (Baltimore).
2004; 83:348-359.
5. Mok CC. Hormone replacement therapy
in systemic lupus erythematosus. Nat
Clin Pract Rheumatol. 2008; 4:60-61.
6. Doria A, Iaccarino L, Arienti S, Ghirardello
A, Zampieri S, Rampudda ME, et al. Th2
immune deviation induced by pregnancy:
the two faces of autoimmune
rheumatic diseases. Reprod Toxicol.
2006; 22:234-241.
7. Invernizzi P, Pasini S, Selmi C, Gershwin
ME, Podda M. Female predominance and
X chromosome defects in autoimmune
diseases. J Autoimmun. 2009; 33:12-16.
8. Rieger R, Leung PS, Jeddeloh MR, Kurth
MJ, Nantz MH, Lam KS, et al. Identification
of 2-nonynoic acid, a cosmetic component,
as a potential trigger of primary
biliary cirrhosis. J Autoimmun. 2006;
27:7-16.
9. Zandman-Goddard G, Peeva E, Shoenfeld
Y. Gender and autoimmunity. Autoimmun
Rev. 2007; 6:366-372.
10.Bouman A, Schipper M, Heineman MJ,
Faas MM. Gender difference in the nonspecific
and specific immune response
8