ХІМІЯ ПРИРОДНИХ СПОЛУК» 30-31 жовтня 2012 року - Тернопільський ...

СЕКЦІЯ 2. Фармакологічні та біохімічні дослідження лікарської рослинної сировини та засобів
на її основі. Фітотерапія на сучасному етапі розвитку медицини в Україні
68
ЗАЛЕЖНІСТЬ ПРОТИСУДОМНOЇ АКТИВНОСТІ ВІД
БУДОВИ В РЯДУ ПОХІДНИХ П'ЯТИЧЛЕННИХ ДИ(ТРИ)АЗАГЕТЕРОЦИКЛІВ
Георгіянц В.А, Перехода Л.О.
Національний фармацевтичний університет, м. Харків
Синтез та систематичний пошук нових біологічно активних речовин є одним з
головних завдань органічної та фармацевтичної хімії. Однак емпіричний підхід до синтезу
нових фармакологічно активних сполук є мало продуктивним і характеризується низькою
ефективністю з точки зору кінцевих результатів.
В даний час існують можливості значного підвищення ефективності досліджень по
синтезу нових фармакологічно активних сполук шляхом використання сучасних
комп'ютерних технологій, що дозволяють значно раціоналізувати пошук нових БАР.
Метою нашого дослідження було виявлення можливих кореляцій залежності
величини протисудомної активності від будови в ряду похідних п'ятичленних
ди(три)азагетероциклів. Першим етапом встановлення залежності «будова - активність»
була підготовка та аналіз хімічної та фармакологічної інформації стосовно похідних 1,2,3-
1,2,4-триазолу, 1,3,4-оксадіазолу та 1,3,4-тіадіазолу та формування навчальної вибірки
сполук. Синтезовані та перевірені на протисудомну активність 67 сполук. Для них за
допомогою он-лайн сервісу E-DRAGON було розраховано 20 блоків 1656 дескрипторів
(OD,1D,2D та 3D дескриптори). З метою встановити інформативні молекулярні
дескриптори, від яких залежить антиконвульсивна активність у рядах синтезованих сполук
був проведений регресійний аналіз, з використанням в якості залежної змінної
експериментально визначеного параметра середньої тривалості латентного періоду та
незалежних змінних − розрахованих дескрипторів.
Для максимального використання наявної інформації та отримання адекватної
оцінки прогностичної здатності моделі необхідним є розподіл сполук на навчальну та
тестову вибірки. Нами здійснювався розподіл сполук на навчальну (для побудови моделі -
50 сполук) та тестову (для здійснення зовнішньої валідації -17сполук) вибірки. З метою
зменшення розміру аналізованої матриці дескрипторів, було проведено процедуру
видалення константних та попарно корельованих (R>0.95) дескрипторів для сполук, що
ввійшли до навчальної вибірки. Побудова лінійних моделей здійснювалась методом
покрокової регресії при послідовному впровадженні кожного з дескрипторів як стартового
у моделі. Аналіз домену застосовності та пошук «сполук-вискочок» (outliers) не виявив
жодної сполуки зі значним відхиленням від домену застосовності. Валідація моделі
здійснювалась як за допомогою тестової вибірки (зовнішня), так і перехресна (внутрішня).
Внутрішня перехресна валідація проводилась методами leave-one-out та leave-many-out
(25%).
У результаті проведених досліджень одержано двопараметричну лінійну QSAR
модель.
Y = +2.4116• ARR +0.0039• IR +1.64401
[RCV2 = 0.72 (72%) и R2 = 0.74 (74%)]
Для тестової вибірки розраховували дескриптори для кожної з структур, підставляли
їх в QSAR-рівняння, потім розраховували значення активності та порівнювали їх з вже
відомими експериментальними значеннями. Для тестового набору структур спостерігається
добре співпадання розрахункових та експериментальних значень. Таким чином, до
фрагментів, що сприяють прояві антиконвульсивної активності, варто віднести загальну і
відносну кількість 6- атомних ароматичних кілець OD-дескриптор(ARR), не залежить від
молекулярних зв‘язків та конформацій, відіграє важливу роль при оцінюванні міцності
зв‘язку речовини з молекулою біомішені) та IR- індекс Рандіча (2D топологічний
дескриптор, що характеризує молекулярну зв'язаність молекули).
Матеріали ІІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції «Хімія природних сполук» 30-31 жовтня 2012 року