SEIX 17-20 octobre 2005 - Atelier Calcium

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différents canaux ioniques, pour entretenir une activité pacemaker, peut se transformer en une véritable « cacophonie » synonyme de disfonctionnements importants. Tous les évènements décrits dans le cas des DUM neurones ont été identifiés également sur diverses préparations de vertébrés. Une seule marche reste à franchir pour extrapoler ces résultats aux neurones pacemaker de vertébrés. Cette étude nous montre encore une fois qu‟une perturbation quelconque du fonctionnement d‟un seul canal ionique apparaisse et c‟est toute une fonction qui est perdue entraînant un trouble majeur. 5. POUR EN SAVOIR PLUS Avery RB & Johnston D (1996) Multiple channel types contribute to the low-voltageactivated calcium current in hippocampal CA3 pyramidal neurons. J. Neurosci, 16, 5567-7782. Grolleau F. & Lapied B. (2000) Dorsal Unpaired Median neurones in the insect central nervous system : Towards a better understanding of the ionic mechanisms underlying spontaneous electrical activity – A review. J. Exp. Biol., 203, 1633-1648. Grolleau F. & Lapied B. (1996) Two distinct low-voltage-activated calcium currents contribute to the pacemaker mechanism in cockroach dorsal unpaired median neurons. J. Neurophysiol., 76, 963-976. Kostyuk PG (1999) Low-voltage-activated calcium channels ; achievements and problems. Neuroscience, 92, 1157-1163. Levitan IB & Kaczmarek LK (1997) The neuron, 2nd edition, Oxford University Press, Oxford. Moneer Z & Taylor CW (2002) Reciprocal regulation of capacitive and non-capacitive calcium entry in A7r5 vascular smooth muscle cells : only the latter operates during receptor activation. Biochem. J., 362, 13-21. Staras K, Gyori J & Kemenes G (2002) Voltage-gated ionic currents in an identified modulatory cell type controlling molluscan feeding. Eur. J. Neurosci., 15, 109-119. Wicher D. (2001) Peptidergic modulation of insect voltage-gated calcium currents ; role of resting calcium current and protein kinases A and C. J. Neurophysiol., 86, 2353-2362. Wicher D., Messutat S., Lavialle C. & Lapied B. (2004) A new regulation of Non-Capacitive Calcium Entry in insect pacemaker neurons. J. Biol. Chem., 279, 50410-50419. Wicher D, Walther C & Wicher C (2001) Non-synaptic ion channels in insects : basic properties of currents and their modulation in neurons and squeletal muscles. Prog. Neurobiol., 64, 431-425. 102
TRAITER LA DOULEUR EN INHIBANT LES CANAUX CALCIQUES DE TYPE-T ! Emmanuel Bourinet Département de Physiologie, Institut de Génomique Humaine CNRS UMR5203 INSERM U661 Université Montpellier I & II La prise en compte et le traitement de la douleur est un aspect essentiel de la qualité de vie, cependant la réponse thérapeutique proposée par le corps médical se limite à quelques drogues connues depuis de nombreuses années, voir des siècles pour la morphine, et qui ont soit de nombreux effets indésirables, soit une efficacité limitée. De plus, aucun concept pharmacologique innovant n‟a aboutit à la découverte de nouveaux analgésiques lors des dernières décennies. Dans ce contexte, la découverte de nouvelles médications est un réel besoin. Les explorations du système nerveux ont mis en évidence que des terminaisons nerveuses spécialisées localisées dans la peau et dans tous les organes sont capables de détecter les atteintes tissulaires et les signaux douloureux. Lorsque ces neurones spécialisés (appelés aussi nocicepteurs) sont stimulés, ils transmettent des signaux électriques aux centres cérébraux d‟intégration des sensations de la douleur. En conséquence, la compréhension du fonctionnement moléculaire de ces nocicepteurs est d‟un intérêt capital pour améliorer les stratégies thérapeutiques anti-douleur 1 . Des protéines, connues sous le nom de canaux ioniques, forment les particules élémentaires de l‟excitabilité cellulaire en initiant puis véhiculant les signaux électriques dans les neurones et toutes les cellules excitables. Les nocicepteurs ne dérogent pas à la règle, et de manière intéressante, ils expriment un répertoire unique de ces canaux ioniques pour une détection et une transmission optimale des signaux douloureux. De plus, des recherches récentes ont mis en évidence que lors des états de douleur chronique comme les pathologies inflammatoires ou les neuropathies d‟étiologies diverses (diabète, cancer, sida, chimiothérapies, zonas,…), des changements des niveaux d‟expression des canaux ioniques s‟opèrent dans les nocicepteurs donnant lieux à des modifications de perception des signaux sensoriels et conduisant souvent les patients à percevoir comme douleurs sévères des signaux perçus autrement comme des sensations indolores. Comme de nombreux médicaments ont pour cibles directes ou indirectes des canaux ioniques dans le traitement de pathologies diverses (hypertension, épilepsie,…), l‟identification des canaux ioniques les plus influents pour l‟excitabilité des nocicepteurs sera certainement cruciale pour la découverte de nouvelles thérapies spécifiques permettant de traiter et/ou de prévenir les états de douleur chronique. Parmi les principaux canaux sélectifs pour des ions donnés, les canaux calciques sont uniques en étant à la fois acteurs importants de l‟excitabilité cellulaire, mais aussi en étant une voie principale d‟entrée de calcium dans la cellule ; cet ion jouant alors un rôle de véritable second messager contrôlant de nombreuses fonctions physiologiques comme par exemple la transmission synaptique ou l‟expression génique dans les neurones. Récemment, une nouvelle famille de trois gènes homologues (Ca V 3.1, Ca V 3.2, et Ca V 3.3) a été identifiée 2 . Ces gènes engendrent des canaux calciques activés par des faibles dépolarisations de la membrane cellulaire, communément appelés canaux calciques « bas seuils » ou « type-T ». Les connaissances sur les rôles physiologiques des ces canaux de type-T étaient très limitées jusqu'à très récemment ; cependant ces canaux, bien avant l‟identification de leurs gènes constitutifs, ont été décrits fonctionnellement dans les nocicepteurs suggérant un rôle possible 103
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