SEIX 17-20 octobre 2005 - Atelier Calcium

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DOULEUR NEUROPATHIQUE ET ACTIVITE ELECTRIQUE ECTOPIQUE: ROLE DES CANAUX CHLORURES ACTIVES PAR LE CALCIUM Frédérique Scamps Institut des Neurosciences Montpellier, INSERM U-583, 80 rue Augustin Fliche, 34095 Montpellier Cedex 5 Douleur neuropathique Le système nerveux périphérique somatique est composé des ganglions rachidiens dorsaux, GRD, situés de part et d'autre de la moelle épinière. Les terminaisons nerveuses périphériques des neurones constituant les GRD sont situées dans la peau, les muscles, les viscères et sont responsables de la douleur, du toucher et de la proprioception. L'existence de récepteurs périphériques spécifiques permet d'intégrer toute la diversité des sensations. En ce qui concerne la douleur, il existe plusieurs familles de récepteurs: les nocicepteurs responsables de la douleur inflammatoire, du chaud et du froid et les mécanorécepteurs dits à haut seuil d'activation, responsables de la douleur aigue (Petruska et al., 2000). Alors que ces divers types de douleur sont des systèmes d'alerte nécessaires à la survie et au maintien de l'intégrité de l'organisme, il peut se développer à la suite d'une pathologie traumatique, virale, toxique…une douleur pathologique, la douleur neuropathique. Le problème de la douleur neuropathique est qu'elle se manifeste de façon soutenue, voir chronique avec divers degrés douloureux allant du simple picotement à la douleur fulgurante et conduit à des symptômes secondaires comme l'anxiété et la dépression. L'hyperalgie et l'allodynie sont les symptômes primaires d'une douleur neuropathique. L'hyperalgie se définie comme une sensibilité exacerbée à la douleur inflammatoire et mécanique (hyperalgie thermique et mécanique) et implique les récepteurs à la douleur. L'allodynie est une douleur induite par un stimulus mécanique qui ne provoque normalement pas la douleur, et donc implique des neurones non nociceptifs. De même, on considère que la douleur neuropathique peut être évoquée ou spontanée. (Woolf & Mannion, 1999; Jensen & Baron, 2003). Quelque soit l'étiologie des douleurs neuropathiques, le mécanisme cellulaire de base est une hyperexcitabilité des neurones sensitifs (Amir et al., 1999; Abdulla & Smith, 2001). Activité électrique et calcium L'activité électrique est le moyen de coder la prise d'information sensorielle. Cette activité se manifeste par l'ouverture de divers types de canaux ioniques permettant la genèse et la propagation d'un potentiel d'action. Cette dépolarisation membranaire permet l'ouverture de canaux calciques voltage-dépendants. Ces canaux conduisent à une augmentation du calcium intracellulaire, ce qui, in fine, va induire la libération de neurotransmetteur au niveau de la synapse centrale. Cependant, les entrées de calcium induites par l'activité électrique contrôlent aussi l'activité. Ce rétrocontrôle se fait par activation de canaux ioniques dits calciumdépendants. A ce jour, trois grandes familles de canaux activés par le calcium intracellulaire sont répertoriées: les canaux potassiques; les canaux cationiques non spécifiques et les canaux chlorures. Le rôle majeur de ces canaux est de contrôler l'excitabilité cellulaire soit en l'augmentant, soit en la diminuant. 106
Lésion périphérique et canaux chlorures activés par le calcium Lors d'un traumatisme nerveux, les neurones sensitifs présentent une augmentation de leur excitabilité intrinsèque qui conduit dans un certain nombre de cas aux symptômes de douleur neuropathique. L'hyperexcitabilité neuronale se manifeste de deux façons, soit par une diminution du seuil d'excitation à un stimulus donné, soit par une augmentation de la fréquence de décharge des potentiels d'action, PA. L'effet d'une augmentation de la fréquence de décharge des PA est une augmentation progressive et importante du calcium intracellulaire, ce qui suggère que l'homéostasie calcique joue un rôle prépondérant dans la douleur neuropathique. Les canaux chlorures activés par le calcium sont des protéines ubiquitaires dont la nature moléculaire est toujours inconnue (Scott et al., 1995). Ces canaux par définition sont activés par le calcium, mais ne présentent pas de spécificité vis à vis des voies de mobilisation du calcium, intra ou extracellulaire ou d'un type particulier de canal calcique. Dans les neurones sensitifs adultes, ce courant est exprimé dans environ 30 % des cellules impliquées dans la mécanotransduction. Par contre après une lésion nerveuse périphérique, comme la section du nerf sciatique, 80 % de ces neurones l'exprime, alors que les nocicepteurs inflammatoires ne l'exprime pas. Les canaux chlorures sont donc des molécules candidates dans les mécanismes d'hyperalgie mécanique ou d'allodynie Pour comprendre le rôle de ces canaux surexprimés après un traumatisme nerveux, leur sensibilité au calcium a été évaluée en couplant des mesures de variation du calcium intracellulaire avec l'activation du courant chlorure, ICl(Ca), à différentes charges calciques. Les charges calciques sont obtenues en contrôlant la durée de l'influx calcique induit par les canaux calciques. - 80 mV 0 (0 mV, 15 ms) (0 mV, 100 ms) Courant (nA) ICl(Ca) 2 nA ICl(Ca) 1 sec 50 % F/F0 (%) Figure 1: Couplage en ligne des mesures électrophysiologiques (courants) avec la photométrie (Fluo-3 en F/F0). (Andre et al., 2003) Il apparaît qu'une charge calcique relativement importante est nécessaire à l'activation de ICl(Ca), ce qui a conduit à une analyse des variations de calcium lors de l'activité électrique. Canaux chlorures activés par le calcium et activité électrique des neurones axotomisés L'activité électrique induit des augmentations du calcium intracellulaire en permettant l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. Selon leur amplitude, les transitoires calciques vont activer ICl(Ca). Comme tout canal ionique, l'activation de ICl(Ca) génère des 107
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