SEIX 17-20 octobre 2005 - Atelier Calcium

dans la perception de la douleur. Les quelques données de pharmacologie comportementale
chez les rongeurs, utilisant des inhibiteurs non-sélectifs de ces canaux, confortent ce rôle
important dans la physiopathologie des nocicepteurs et de la sensation de douleur 3,4 .
L‟identification des gènes Ca V 3 a rendu possible l‟utilisation d‟approches génétiques pour
valider l‟utilité potentielle de bloquer les canaux calciques de type-T pour réduire la
perception de la douleur. Pour cibler les neurones nocicepteurs chez le rat, nous avons réalisé
des injections dans l‟espace intrathecal (autour de la moelle épinière) de petites séquences
synthétiques d‟ADN « antisens » qui s‟hybrident spécifiquement sur chacun des trois ARN
messagers générant des canaux de type-T. Comme l‟ARN messager est le précurseur de la
protéine dans la cellule, l‟hybridation de l‟ADN antisens sur l‟ARN bloque sélectivement la
synthèse de la protéine. Cette approche d‟inhibition (communément appelée knock-down) via
l‟injection intrathecale d‟antisens a été validée dans plusieurs études, et a montré toute son
efficacité pour identifier des gènes qui participent à la détection de la douleur. En utilisant
cette approche expérimentale, nous avons mis en évidence que l‟un des trois gènes codant
pour les canaux de type-T (Ca V 3.2) a un rôle primordial dans l‟excitabilité des nocicepteurs et
donc dans la perception de la douleur 5 . L‟inhibition de l‟expression de Ca V 3.2 dans les
neurones nocicepteurs a ainsi pour conséquence une inhibition remarquable des réactions
comportementales à des stimuli douloureux chez des animaux sains (effet analgésique), mais
surtout chez des animaux « neuropathiques » mimant les pathologies humaines de la douleur
chronique (effet anti-hyperalgésique, figure1). De surcroît, ces animaux neuropathiques, tout
comme bon nombre de patients douloureux chroniques, perçoivent ou interprètent des stimuli
indolores comme sensations nociceptives (état d‟allodynie). Comme pour traiter
l‟hyperalgésie, peu de médicaments ont une action anti-allodynique efficace. A l‟inverse,
l‟antisens dirigé contre Ca V 3.2 s‟est révélé comme possédant une action anti-allodynique
spectaculaire en permettant de normaliser la perception de la douleur aux niveaux
physiologiques chez des animaux neuropathiques.
En conclusion, l‟étude menée à l‟Institut de Génomique Fonctionnelle de Montpellier
a mis en évidence que l‟application intrathécale d‟un antisens dirigé contre le gène Ca V 3.2
engendre une inhibition de l‟expression et de l‟activité des canaux de type-T dans les
nocicepteurs. Cette inhibition « génétique » démontre la fonction importante du canal de
type-T généré par Ca V 3.2 dans la perception de la douleur physiologique et pathologique.
Compte tenu, d‟une part de l‟absence d‟effets indésirables liés à la déplétion des nocicepteurs
en canaux Ca V 3.2, et d‟autre part de l‟abondance de Ca V 3.2 dans ces nocicepteurs ; des
molécules capables de bloquer ces canaux seraient vraisemblablement douées de propriétés
anti-douleur tout en étant dénués d‟effets secondaires. Dans cette perspective la découverte
de molécules antagonistes sélectives des canaux de type-T devrait être d‟un grand intérêt pour
la prise en charge symptomatique et/ou préventive de la douleur chez l‟homme.
Références
(1) Julius, D.; Basbaum, A. I. Molecular mechanisms of nociception. Nature 2001, 413, 203-210.
(2) Lory, P.; Monteil, A.; Chemin, J.; Bourinet, E.; Nargeot, J. Du clonage des canaux calciques de type T à
l'étude de leurs rôles physiologiques. Médecine / Sciences 2001, 17, 979-988.
(3) Matthews, E. A.; Dickenson, A. H. Effects of ethosuximide, a T-type Ca(2+) channel blocker, on dorsal
horn neuronal responses in rats. Eur J Pharmacol 2001, 415, 141-149.
(4) Dogrul, A.; Gardell, L. R.; Ossipov, M. H.; Tulunay, F. C.; Lai, J. et al. Reversal of experimental
neuropathic pain by T-type calcium channel blockers. Pain 2003, 105, 159-168.
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