SEIX 17-20 octobre 2005 - Atelier Calcium

ligand endogène se fixant à la deuxième boucle extracellulaire du récepteur, pour induire un
signal intracellulaire (voir figure 1).
Il existe 4 membres clonés dans cette
famille des récepteurs PARs. Les PAR 1 , PAR 3 et PAR 4 sont considérés comme des
récepteurs à la thrombine car ils sont tous les 3 responsables des effets d‟agrégation des
plaquettes en réponse à la thrombine. Toutefois, ces récepteurs sont également présents sur
d‟autres types cellulaires que les plaquettes et peuvent être activés par d‟autres protéases que
la thrombine, comme par exemple les facteurs Xa et VIIa de la cascade de coagulation, la
cathepsine G libérée par des cellules inflammatoires telles que les neutrophiles, la trypsine, ou
encore des protéases de pathogènes. Un autre membre de la famille des récepteurs PAR est le
PAR 2 , qui n‟est pas activé par la thrombine, mais qui peut être activé par la trypsine ou la
tryptase libérée par les mastocytes.
De petits peptides de synthèse correspondant à la séquence de ligand endogène peuvent
mimer l‟effet du ligand endogène et ainsi activer de façon spécifique ces récepteurs. Ces
petits peptides de synthèse constituent d‟importants outils pharmacologiques qui permettent
de comprendre les fonctions qu‟exercent ces récepteurs.
Les récepteurs PAR 1 , PAR 2 et plus récemment PAR 4 ont été décrits comme étant exprimés
sur des neurones d‟afférences sensitives isolés à partir de noyaux ganglionnaires de la racine
dorsale de rats ou de souris (Steinhoff et al. Nat. Med. 2000, De garavilla et al. Br. J.
Pharmacol. 2001, Asfaha et al. Submitted to Pain).
Des études mesurant la mobilisation de calcium dans ces cellules en culture en réponse à des
agonistes peptidiques sélectifs pour chacun de ces récepteurs ont montrés une mobilisation
calcique en réponse aux agonistes des récepteurs PAR 1 et PAR 2 . Ces observations montrent
que PAR 1 et PAR 2 ne sont pas seulement exprimés sur les afférences sensitives, mais
également fonctionnels. Les afférences sensitives exposées au peptide agoniste du récepteur
PAR 4 ne mobilisaient pas de calcium. En revanche, ces neurones répondaient par un signal
calcique lorsqu‟ils étaient exposés à de fortes concentrations de chlorure de potassium (KCl),
et ce signal était réduit lorsque les neurones étaient pré exposés aux agonistes sélectifs de
PAR 4 . Ces dernières observations suggèrent que bien que l‟activation de PAR 4 ne mobilise
pas une réponse calcique des cellules, cette activation est capable d‟inhiber la réponse
calcique au KCl.
Étant donné que des signaux pro-nociceptifs sont en général associés à une mobilisation
calcique dans des neurones sensitifs, ces résultats suggèrent que l‟activation de PAR 1 et PAR 2
sur ces neurones provoquerait un signal pro-nociceptif, alors que l‟activation de PAR 4 serait
plutôt inhibitrice d‟un signal pro-nociceptif. Toutefois, la démonstration d‟un message proou
anti-nociceptif (analgésique) passe toujours par des tests de douleur in vivo, tels que ceux
que nous avons effectués pour les récepteurs PAR 1 , PAR 2 et PAR 4 .
L‟injection dans la patte de rat ou de souris d‟agonistes sélectifs pour chacun des PARs a
montré que les agonistes PAR 2 provoquaient l‟activation de nocicepteurs au niveau spinal,
mais également allodynie et hyperalgésie (2 composantes majeures de la réponse douloureuse
inflammatoire). L‟injection intra plantaire d‟agonistes PAR 1 et PAR 4 diminuaient le seuil de
douleur chez des animaux naïfs, et diminuait l‟allodynie et l‟hyperalgésie inflammatoires
observées chez des animaux après l‟injection intra plantaire de carragénine (Asfaha et al.
2001, Asfaha et al. Submitted to Pain). Ces résultats confirment donc un rôle pro-nociceptif
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