SEIX 17-20 octobre 2005 - Atelier Calcium

TRAITER LA DOULEUR EN INHIBANT LES CANAUX CALCIQUES DE TYPE-T !
Emmanuel Bourinet
Département de Physiologie, Institut de Génomique Humaine
CNRS UMR5203 INSERM U661 Université Montpellier I & II
La prise en compte et le traitement de la douleur est un aspect essentiel de la qualité de
vie, cependant la réponse thérapeutique proposée par le corps médical se limite à quelques
drogues connues depuis de nombreuses années, voir des siècles pour la morphine, et qui ont
soit de nombreux effets indésirables, soit une efficacité limitée. De plus, aucun concept
pharmacologique innovant n‟a aboutit à la découverte de nouveaux analgésiques lors des
dernières décennies. Dans ce contexte, la découverte de nouvelles médications est un réel
besoin. Les explorations du système nerveux ont mis en évidence que des terminaisons
nerveuses spécialisées localisées dans la peau et dans tous les organes sont capables de
détecter les atteintes tissulaires et les signaux douloureux. Lorsque ces neurones spécialisés
(appelés aussi nocicepteurs) sont stimulés, ils transmettent des signaux électriques aux centres
cérébraux d‟intégration des sensations de la douleur. En conséquence, la compréhension du
fonctionnement moléculaire de ces nocicepteurs est d‟un intérêt capital pour améliorer les
stratégies thérapeutiques anti-douleur 1 .
Des protéines, connues sous le nom de canaux ioniques, forment les particules
élémentaires de l‟excitabilité cellulaire en initiant puis véhiculant les signaux électriques dans
les neurones et toutes les cellules excitables. Les nocicepteurs ne dérogent pas à la règle, et de
manière intéressante, ils expriment un répertoire unique de ces canaux ioniques pour une
détection et une transmission optimale des signaux douloureux. De plus, des recherches
récentes ont mis en évidence que lors des états de douleur chronique comme les pathologies
inflammatoires ou les neuropathies d‟étiologies diverses (diabète, cancer, sida,
chimiothérapies, zonas,…), des changements des niveaux d‟expression des canaux ioniques
s‟opèrent dans les nocicepteurs donnant lieux à des modifications de perception des signaux
sensoriels et conduisant souvent les patients à percevoir comme douleurs sévères des signaux
perçus autrement comme des sensations indolores. Comme de nombreux médicaments ont
pour cibles directes ou indirectes des canaux ioniques dans le traitement de pathologies
diverses (hypertension, épilepsie,…), l‟identification des canaux ioniques les plus influents
pour l‟excitabilité des nocicepteurs sera certainement cruciale pour la découverte de nouvelles
thérapies spécifiques permettant de traiter et/ou de prévenir les états de douleur chronique.
Parmi les principaux canaux sélectifs pour des ions donnés, les canaux calciques sont
uniques en étant à la fois acteurs importants de l‟excitabilité cellulaire, mais aussi en étant une
voie principale d‟entrée de calcium dans la cellule ; cet ion jouant alors un rôle de véritable
second messager contrôlant de nombreuses fonctions physiologiques comme par exemple la
transmission synaptique ou l‟expression génique dans les neurones. Récemment, une nouvelle
famille de trois gènes homologues (Ca V 3.1, Ca V 3.2, et Ca V 3.3) a été identifiée 2 . Ces gènes
engendrent des canaux calciques activés par des faibles dépolarisations de la membrane
cellulaire, communément appelés canaux calciques « bas seuils » ou « type-T ». Les
connaissances sur les rôles physiologiques des ces canaux de type-T étaient très limitées
jusqu'à très récemment ; cependant ces canaux, bien avant l‟identification de leurs gènes
constitutifs, ont été décrits fonctionnellement dans les nocicepteurs suggérant un rôle possible
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