Research Report 2010 - MDC

tures of the chronic phase in human disease. In addition,the model is characterized by formation of antibodiesdirected against collagen type II and citrullinatedpeptides (CCP). CCP-specific antibodies have ahigh prognostic value in humans and have so far notbeen described in mouse models of arthritis. Anotherrecent accomplishment of the group was to showthat CCR7 is also a key regulator of homeostatic lymphocyterecirculation through body cavities and nonlymphoidperipheral tissues.The adoptive transfer of regulatory Foxp3-positive Tcells (Treg) has been shown in various animal modelsto prevent inflammatory immune and autoimmunediseases. Translation into therapeutic applications,however, is hindered by the lack of suitable techniquesand markers. CD25, commonly used to isolateTreg cells from mice, has only limited value in humansas it is also present on proinflammatory CD4-positiveeffector cells. The group of Olaf Rötzschke and KirstenFalk has shown that pure populations of human Tregcells can be obtained with antibodies directedagainst the integrin alpha subunit CD49d. The markeris present on proinflammatory peripheral bloodmononuclear cells but is absent on immune-suppressiveTreg cells. Importantly, in combination with themarker alpha-CD127 it allows the isolation of“untouched” Treg cells, that have not been targetedby an antibody during purification, and that are virtuallyfree of contaminating CD25-positive effectorcells. The cells can be expanded in vitro and are effectivesuppressors both in vitro and in vivo. Thus, CD49dprovides access to highly pure populations ofuntouched Treg cells conferring maximal safety forfuture clinical applications.The immune system usually fails to reject establishedtumors. In order to develop effective cancer therapies,it is therefore essential to understand the molecularinteraction of tumor cells, immune cells, and thetumor microenvironment. The group of ThomasBlankenstein has shown in a model of sporadicimmunogenic cancer, that tumor-specific toleranceclosely coincides with the first tumor antigen recognitionby B cells. During the subsequent latency perioduntil tumors progress, the mice acquire generalcytotoxic T lymphocyte (CTL) unresponsiveness. Inähnlicher Gewebsstrukturen in der Umgebung von Entzündungsherden.Die Gruppe konnte nachweisen, dass dieChemokin-Rezeptoren CXCR5 und CCR7 für die Signalübertragungbei der lymphoiden Neogenese im Verlaufechronischer Entzündungen kritische Moleküle darstellen.Für diese Studien wurde ein neuartiges kombiniertesMausmodell Kollagen-und Antigen-induzierter Arthritisetabliert, das spezifische Merkmale der chronischen Phaseder Erkrankung beim Menschen aufweist. Dieses Modellist weiterhin dadurch ausgezeichnet, dass Antikörpergegen Kollagen Typ II und citrullinierte Peptide (CCP)gebildet werden. CCP-spezifische Antikörper haben einehohe prognostische Bedeutung beim Menschen und sindvorher noch nicht für Arthritismodelle der Maus beschriebenworden. Eine weiterer kürzlicher Erfolg der Arbeitsgruppewar der Nachweis, dass CCR7 auch einen Schlüsselregulatorder homöostatischen Lymphozyten-Rezirkulationdurch Körperhöhlen und nicht-lymphoide periphereGewebe darstellt.Es ist in verschiedenen Tiermodellen gezeigt worden, dassder adoptive Transfer von regulatorischen FoxP3-positivenT Zellen (Treg) entzündliche Immun- und Autoimmunerkrankungenverhindern kann. Die Umsetzung in therapeutischeAnwendungen ist jedoch wegen fehlender Technikenund Marker erschwert worden. CD25, welches häufigverwendet wird, um Treg aus Mäusen zu isolieren, hatbeim Menschen einen nur geringen Nutzen, da es dortebenfalls auf pro-entzündlichen CD4-positiven Effektor TZellen vorhanden ist. Die Arbeitsgruppe von OlafRötzschke und Kirsten Falk hat herausgefunden, dassreine Populationen humaner Treg mit Antikörpern erhaltenwerden können, die gegen die Integrin α UntereinheitCD49d gerichtet sind. Dieser Marker ist auf pro-entzündlichenperipheren mononukleären Blutzellen vorhanden,aber nicht auf immun-suppressiven Trg Zellen. In Kombinationmit dem Marker α-CD127 können damit „unberührte“Treg Zellen isoliert werden, die während der Reinigungnoch nicht mit einem Antikörper in Berührunggekommen sind und die vollkommen frei von kontaminierendenCD25-positiven Zellen sind. Die Zellen können invitro vermehrt werden und sind wirkungsvolle Suppressorensowohl in vitro als auch in vivo. Damit liefert CD49dZugang zu hochgradig reinen Populationen unberührterTreg Zellen, womit maximale Sicherheit für künftige klinischeAnwendungen gewährleistet wird.Eine Abstoßung etablierter Tumoren wird durch dasImmunsystem meist nicht zustande gebracht. Für die Entwicklungwirksamer Behandlungsverfahren gegen KrebsCancer Research 75