Research Report 2010 - MDC

(metastasis-associated in colon cancer-1; published inNature Medicine) as a key regulator for HGF and Metmediated metastasis of colon cancer. MACC1 promotesproliferation, invasion, and HGF-induced scatteringof colon cancer cells in culture and tumorgrowth and experimental metastasis in mouse models.Currently, MACC1 is clinically evaluated as a promisingpredictive factor for colon cancer. The group ofWalter Birchmeier, in collaboration with Peter M.Schlag, has also identified genes whose expressioncorrelates with the occurrence of metastasis in coloncancer. Using microarray transcript profiling, a signatureof 115 genes was found whose expression can distinguishnon-metastatic and metastatic primary colorectalcarcinomas. The expression of one of the signaturegenes BAMBI, promotes experimental metastasisin mice and correlates with the survival ofpatients. BAMBI is a TGFβ inhibitor whose expressionis controlled by the β-catenin/Bcl9-2 signaling pathway.A high proportion of bone tumors metastasize. Thegroup of Achim Leutz identified genes that are dysregulatedin human osteosarcomas and are involvedin osteosarcomagenesis in experimental animals.E2F3 is essential for cellular division. Strong expressionof this transcription factor leads to the developmentof tumors in humans.Through interaction studiesnew co-activators were identified in the lab ofUlrike Ziebold. In the future these co-activators maybe used for targeted tumor therapies. In addition,genetically modified mouse strains harbouringpRB/E2F3 mutations are used since these mice developmetastatic medullary thyroid cancers. With the aidof these tumors 123 transcripts were identified, manyof which are also upregulated in human metastasis.The clinical relevance of these markers is currentlyunder investigation.The molecular and functional analysis of cell adhesionand signaling is of fundamental importance indevelopment and tumor progression and is a majorfocus of the laboratory of Walter Birchmeier.Previously, the lab has defined functions of E-cadherin/β-cateninat the cell periphery which mediateadhesion between epithelial cells and prevent invasionand metastasis. However, β-catenin is also a cencine)kodiert. MACC1 ist ein Hauptregulator der durch HGFund Met-vermittelten Metastasierung bei Dickdarmkrebs.Es fördert Wachstum, Invasion und HGF-vermittelte Streuungvon kultivierten Darmkrebszellen, als auch Tumorwachstumund experimentelle Metastasierung in Mausmodellen.Zur Zeit wird MACC1 als vielversprechenderTumormarker für Dickdarmkrebs klinisch evaluiert.In Kooperation mit Peter M. Schlag hat die Gruppe vonWalter Birchmeier ebenfalls eine Reihe von Genen gefunden,deren Expressionshöhe mit dem Auftreten von Metastasenbei Dickdarmkrebs korreliert. Durch Ermittlung vonGenexpressionsprofilen anhand von Mikroarrays wurdeeine Gruppe von 115 Genen identifiziert, mit deren Expressionsverhaltennicht-metastasierende von metastasierendenkolorektalen Karzinomen unterschieden werden können.Die Expression eines dieser Gene, BAMBI, erhöht dieexperimentelle Metastase im Mausmodell und korreliertmit einer schlechten Prognose bei Darmkrebspatienten.BAMBI hemmt TGF und seine Expression wird durch den β-Catenin/Bcl9-2 Signalweg gesteuert.Knochentumoren weisen eine hohe Metastasierungstendenzauf. Die Gruppe um Achim Leutz hat Gene identifiziert,die in menschlichen Osteosarkomen dereguliert sindund an der Entstehung von Osteosarkomen in Versuchstierenbeteiligt sind.E2F3 ist für die Teilung von Zellen wichtig. Eine hoheExpression dieses Transkriptionsfaktors in Geweben korreliertmit der Entstehung von Tumoren beim Menschen.Durch Interaktionsanalysen konnten im Labor von UlrikeZiebold neue Koaktivatoren von E2F3 identifiziert werden.Diese Koaktivatoren könnten künftig für gezielte Tumortherapienbenutzt werden. Zudem werden genetischmanipulierte Mäuse mit pRB/E2F3-Mutationen verwendet.In diesen Mäusen entstehen Metastasen des medullärenSchilddrüsenkarzinoms. Mit Hilfe dieser Tumoren konnten123 Transkripte nachgewiesen werden, von denen vieleauch in menschlichen Metastasen hochreguliert werden.Die klinische Bedeutung dieser Marker wird gegenwärtigweiter untersucht.Die molekulare und funktionelle Analyse der Zelladhäsionund der daran beteiligten Signalübertragungsketten istvon grundlegender Bedeutung für die Entstehung undWeiterentwicklung von Tumoren; sie ist ein wesentlicherSchwerpunkt der Forschungsgruppe von Walter Birchmeier.Durch das Labor wurden bestimmte Eigenschaften desE-Cadherin/β-Catenin-Systems an der Zellperipherie identifiziert,durch die eine Adhäsion der Epithelzellen bewirkt68 Cancer Research