Research Report 2010 - MDC

capsaicin, the active component of chili peppers, whichproduces a burning and painful sensation. The ICK toxinsfunction as TRPV1 agonists, which explains how thetarantula venoms can cause pain. The ICK toxins thusconstitute new pharmacological tools to study TRP channelgating, and open new avenues to design drugs thatblock the pain pathway (Siemens et al., Nature. 444, 208-212). While we have learned a lot about biophysical propertiesof individual TRP ion channels over the last coupleof years, little is known about their functional modulationand regulation in vivo. By analogy to TRP channels in theDrosophila eye, we hypothesize that the mammalianorthologs are components of supramolecular membraneboundprotein complexes that enable the channels tofunction specifically and effectively in a context dependentmanner. Jan Siemens will use make use of genetic,biochemical and functional screening paradigms to identifycomponents of this putative modulatory complex.Sensory neurons project to the spinal cord, and innervateneurons located in the dorsal horn. Neurons in the dorsalhorn of the spinal cord integrate and relay the sensoryinformation to other parts of the nervous system. Sensoryaxonal projections into the spinal cord display a highlystereotyped pattern of T- or Y-shaped axon bifurcation atthe dorsal root entry zone. The group of Fritz Rathjenidentified molecules that control sensory axon bifurcation.These are the natriuretic peptide C (CNP), its receptor,the guanylyl cyclase Npr2, and its downstream signalingmediator, the cyclic guanosine monophosphatedependentprotein kinase I (cGKI). Bifurcation does notoccur in mice with mutations in one of these componentssuggesting that they act in a signaling cascade. This isaccompanied and by altered neuronal connectivity in thedorsal spinal cord, and by changes in the perception ofpainful stimuli (Schmidt et al., 2009, PNAS, in press).A further relay station for sensory information is providedby hindbrain neurons. Somatosensory neurons innervatethe trigeminal nucleus of the hindbrain and convey informationabout touch and pain from the face, whereas viscerosensoryneurons innervate the nucleus of the solitarytract to convey information about parameters like visceralpain or blood pressure.The group of Carmen Birchmeieridentified two transcription factors, Lbx1 and Olig3, thatare essential for the development of these two hindbrainnuclei, and that appear to play opposing roles duringtheir development. The homeobox gene Lbx1 is essentialfor generation of the trigeminal nucleus. In Lbx1 mutantmice, instead of a trigeminal nucleus, an extremely largenucleus of the solitary tract is formed. Conversely, thenucleus of the solitary tract is absent in Olig3 mutant444,208-212). Während die biophysikalischen Eigenschafteneinzelner TRP Kanäle in den letzten Jahren erforscht wurden,ist relativ wenig über ihre funktionale Modulation undRegulierung in vivo bekannt. Es wird vermutet, dass, analogzu den TRP Kanälen in den Augen von Drosophila, die Orthologein Säugetieren ebenfalls Komponenten von membrangebundenenProteinkomplexen sind, in deren Kontext dieKanäle spezifische Funktionen übernehmen. Jan Siemenswird genetische, biochemische und funktionelle Screeningverfahreneinsetzen, um weitere Bestandteile dieser vermutetenmodulatorischen Komplexe zu identifizieren.Sensorische Neuronen leiten Impulse an das Rückenmarkweiter und innervieren hier die Neuronen im Hinterhorn.Diese integrieren die Information und leiten sie weiter inandere Regionen des Nervensystems. Sensorische axonaleProjektionen ins Rückenmark zeigen ein hoch stereotypesMuster von T- oder Y-förmigen Axonaufzweigungen an derEintrittszone in die Wurzeln des Hinterhorns. Die Gruppevon Fritz Rathjen hat Moleküle gefunden, die die sensorischeAxonaufzweigung kontrollieren. Verantwortlich ist dasnatriuretischen Peptid C (CNP) mit seinem Rezeptor, derGuanylatzyklase Nrp2, und dem Signalvermittler, der Guanosinmonophosphat-abhängigenProteinkinase I (cGKI). ZurBifurkation kann es nicht kommen, wenn einer dieser Faktorendurch Mutation in der Maus inaktiviert ist, was auf ihreVerschaltung als Signalkaskade hinweist. In der Folge tretenveränderte Nervenverschaltungen im dorsalen Rückenmarkauf, und Änderungen in der Schmerzempfindung (Schmidtet al., 2009, PNAS, im Druck)Eine weitere Relaisstation für sensorische Information sinddie Neuronen des Hirnstamms. Somatosensorische Neuroneninnervieren den Trigeminuskern im Rautenhirn und vermittelndamit Information über Berührungs- und Schmerzreizeim Gesicht, während viszerosensorische Neuronen denGeschmackskern des Nervus vagus (Nucleus tractus solitarii)mit Informationen über abdominale Schmerzempfindungenund Blutdruckvariation versorgen. Die Gruppe vonCarmen Birchmeier hat zwei Transkriptionsfaktoren, Lbx1und Olig3, identifiziert, die für die embryonale Entwicklungdieser zwei Hirnstammkerne essentiell sind, und gegensätzlicheFunktionen während der Ausbildung der Region übernehmen.Das Homöobox-Gen Lbx1 ist für die Ausbildung desTrigeminuskerns erforderlich. In mutanten Mäusen ohneLbx1 bildet sich anstelle des Kerns ein extrem großer Solitartraktaus; in Olig3-mutanten Mäusen hingegen fehlt derSolitartrakt. Eine genauere Analyse der Funktion von Olig3zeigte, dass eine wichtige Funktion dieses Faktors in derUnterdrückung von Lbx1 in Hirnstammneuronen besteht(Storm et al., Development 2009, 139:295-305).Function and Dysfunction of the Nervous System 147