Research Report 2010 - MDC

lead to an aberrant constitutive activation, refractoryto the normal homeostatic control. Previously, thegroup of Claus Scheidereit in collaboration withBernd Dörken has shown that constitutive NF-κBplays a key role in tumor cell survival in Hodgkin’slymphoma, where it promotes cell cycle progressionand blocks apoptosis (programmed cell death). Theactivation of NF-κB is also thought to be one of thepotential causes for tumor cell resistance to chemoand radiation therapy. However, it was not understoodhow NF-kappaB is switched on by DNA damage,which is caused by these treatments in order toablate tumor cells by apoptosis. The laboratory ofClaus Scheidereit has now succeeded in identifyingthe start signal for an NF-κB dependent cell survivalprogram (published in Molecular Cell). PARP-1, whichdetects DNA strand breaks within seconds, formspoly(ADP-ribose), which acts as a scaffold moleculeand rapidly sequesters IKKγ, the kinase ATM as well asother signaling molecules in the nucleus. Subsequentchemical modifications imposed on IKK then triggerNF-κB activation and protection against apoptosis.These findings have implications for clinical studiesusing PARP-1 inhibitors in tumor therapy.In embryonic development, NF-κB is required for theformation of epidermal structures, including hair follicles,eccrine glands or teeth. Using murine models itcould now been shown how NF-κB and Wnt/βcateninsignaling pathways are integrated to controlin a reciprocal manner the formation and growth offollicle placodes in early embryonic development(published in Development Cell). A cross-talk of NF-κBand Wnt/-β-catenin may also be of importance inepithelial tumors, where these factors are activated.In addition to apoptotic cell death, cellular senescencehas been recognized as another cellular safeguardprogram that responds to cellular insults suchas oncogenic activation or DNA damage by lockingthe cell into a terminal arrest at the G1 phase of thecell-cycle. The group of Clemens Schmitt has made alandmark discovery by showing that the anti-cancersenescence program prevents the Ras oncoproteinfrom induction of lymphoma. The mechanism theydiscovered involves an enzyme that was alreadyknown to shut down genes by histone methylation ofBedingungen können jedoch zu einer abweichenden permanentenAktivierung von NF-κB führen, die der normalenhomöostatischen Kontrolle entgeht. Die Gruppe vonClaus Scheidereit, in Zusammenarbeit mit Bernd Dörken,hatte bereits nachgewiesen, dass die konstitutive Aktivierungvon NF-κB eine kritische Rolle bei dem Überleben vonTumorzellen des Hodgkin-Lymphoms spielt, indem es denZellzyklus antreibt und Apoptose (programmierter Zelltod)blockiert. Es wird angenommen, dass die NF-κB Aktivierungeine der möglichen Ursachen der Resistenz vonTumorzellen gegen Chemotherapie oder Bestrahlung seinkönnte. Man hat jedoch nicht verstanden, wie NF-κBdurch DNA Schäden, die durch die Therapie erzeugt werden,um Tumorzellen durch Apoptose zu beseitigen, aktiviertwird. Im Laboratorium von Claus Scheidereit ist esjetzt gelungen, das Startsignal für das NF-κB abhängigeÜberlebensprogramm zu identifizieren (publiziert inMolecular Cell): PARP-1, das DNA Strangbrüche innerhalbvon Sekunden erkennt, bildet Poly(ADP-Ribose), die alsGerüstmolekül wirkt und IKKγ, die Kinase ATM, sowie weitereSignalmoleküle im Zellkern bindet. Nachfolgende inIKK eingefügte chemische Veränderungen lösen dann NFκBAktivierung und damit Schutz gegen Apoptose aus.Diese Ergebnisse sind für klinische Studien wichtig, beidenen PARP-1 Inhibitoren in der Tumortherapie getestetwerden.In der Embryonalentwicklung wird NF-κB für die kompletteBildung epidermaler Strukturen, einschließlich Haarfollikel,exokriner Drüsen oder von Zähnen benötigt. DurchVerwendung von Mausmodellen konnte jetzt gezeigt werden,wie NF-κB und Wnt/β-Catenin Signalketten bei derBildung und dem Wachstum der frühen Anlagen dieserStrukturen miteinander interagieren (publiziert in DevelopmentalCell). Eine Wechselwirkung zwischen den NF-κBund Wnt/β-Catenin Signalketten kann auch in epithelialenTumoren wichtig sein, bei denen beide aktiviert sind.Neben dem apoptotischen Zelltod ist Seneszenz als einweiteres Schutzprogramm erkannt worden, mit dem Zellenauf die Aktivierung von Onkogenen oder Schädigungder DNA antworten können, indem ein irreversiblerWachstumsarrest in der G1 Phase des Zellzyklus ausgelöstwird. Die Gruppe von Clemens Schmitt hat eine bahnbrechendenEntdeckung gemacht, indem sie zeigen konnte,dass das Seneszenz-Programm der Tumorenstehung entgegenwirktund die Induktion von Lymphomen durch dasRas-Onkoprotein verhindern kann. Zu dem zugrundeliegendenMechanismus wurde herausgefunden, dass einEnzym beteiligt ist, das bereits dafür bekannt war, GeneCancer Research 71