Research Report 2010 - MDC

logical process. They recently showed that the kallikreinkininsystem is involved in the regulation of CNS inflammation,limiting encephalitogenic T lymphocyte infiltrationinto the CNS. By this, they identified a new moleculartarget, the kinin receptor B1, for the therapeutic treatmentof chronic inflammatory diseases such as multiplesclerosis (Schulze-Toppenhoff et al., Nature Medicine2009).Gliomas comprise the majority of cerebral tumors, andpatients diagnosed with glioma multiforme, a highlyinvasive glioma type, have a very poor prognosis. Thegroup of Helmut Kettenmann found that microglial cellsstrongly promote glioma growth and invasion, andobserved an interesting interplay between microglial andglioma cells. Glioma cells release the metalloproteaseMMP2, which degrades the extracellular matrix and promotesinvasion.This metalloprotease is, however, releasedin an inactive precursor form and requires processing foractivation. The ectoenzyme MT1-MMPT does activateMMP2, but this enzyme is not produced by glioma cells.Instead, a factor released by the glioma cells activatestoll-like receptors in the surrounding microglial cells, andupregulates microglial expression of MT1-MMP. Thus,glioma cells exploit microglial cells to promote their owninvasion. Interfering with toll-like receptors or the signalingpathways used by these receptors might reduce therapid expansion of glioma cells, and therefore microgliahave become a new target for glioma research (Markovicet al., PNAS 2009, in press).Many proteins of diverse sequence, structure and functionself-assemble into fibrillar aggregates commonlytermed amyloids. Amyloid formation is associated withprotein-misfolding disorders, and plays important roles inneurodegenerative diseases such as Alzheimer’s,Parkinson’s and Huntington’s disease. The group of ErichWanker explores if amyloid formation pathways can beredirected with the help of small molecules. They showedthat EGCG, a compound originally isolated from greentea, potently inhibits the formation of huntingtin aggregates.In collaboration with the group of Jan Bieschke,they defined the mechanisms by which EGCG affects thisprocess. The compound directly binds to the nativelyunfolded polypeptides and prevents their conversion intoamyloid oligomers and protofibrils. Thus, this substanceinterferes with an early step in the amyloid formationcascade and redirects unfolded polypeptide moleculesinto an alternative aggregation pathway before theybecome amyloidogenic (Ehrnhoefer, Bieschke and others,Nature Struct Mol Biol. 2008).phozyten-Infiltration begrenzt. Auf diese Weise konnte einneues molekulares Angriffsziel, der Kinin Rezeptor B1, für dieBehandlung chronischer inflammatorischer Prozesse wieder MS identifiziert werden (Schulze-Toppenhoff et al.,Nature Medicine 2009).Die Mehrzahl der Hirntumoren sind Gliome. Speziell dasGlioma multiforme ist eine sehr invasive Form, und davonbetroffene Patienten haben eine sehr schlechte Überlebensprognose.Die Gruppe von Helmut Kettenmann hat festgestellt,dass Mikroglia-Zellen das Wachstum von Gliomenund ihre Invasionsneigung stark befördern und dass dabeieine Wechselwirkung zwischen Mikroglia und Gliomzellenbesteht. Gliomzellen setzen die Metalloprotease MMP2 frei,die die extrazelluläre Matrix angreift und damit die Invasionins Gewebe begünstigt. Dieses Enzym wird allerdings alsinaktive Vorstufe freigesetzt und erst durch weitere Prozesseaktiviert. Das Ektoenzym MT1-MMPT aktiviert MMP2,wird in Gliomzellen jedoch nicht gebildet. Ein anderer Faktoraus den Gliomzellen hingegen aktiviert Toll-like Rezeptorenin benachbarten Mikrogliazellen, was in diesen zurExpression von MT1-MMP führt. Gliomzellen nutzen aufdiese Weise Mikroglia als Helfer für die eigene Ausbreitung.Ein therapeutischer Eingriff auf Ebene der Toll-like Rezeptorenoder ihrer Signalkaskade könnte die rasche Ausbreitungder Tumorzellen verzögern. Mikroglia könnte somit einneues Ziel der Gliomforschung werden (Markovic et al.,PNAS, 2009, im Druck).Zahlreiche Proteine verschiedenster Aminosäuresequenz,Raumstruktur und zellulärer Funktion lagern sich sich zufibrillären Aggregaten zusammen, die üblicherweise Amyloidegenannt werden. Amyloidbildung steht im Zusammenhangmit Erkrankungen, bei denen die Proteinfaltunggestört ist, und spielt bei neurodegenerativen Krankheitenwie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder MorbusHuntington eine wichtige Rolle. Die Arbeitsgruppe von ErichWanker untersucht, ob die Amyloidbildung durch Einwirkungniedermolekularer Wirkstoffmoleküle beeinflußt werdenkann. So konnte gezeigt werden, dass EGCG, eine Verbindung,die ursprünglich aus Grünem Tee isoliert worden war,die Bildung von Huntingtin-Aggregaten sehr wirksamhemmt. Zusammen mit der Gruppe von Jan Bieschke klärtedie Wanker-Gruppe den Wirkungsmechanismus dieserHemmung auf. Die Verbindung bindet direkt an noch ungefaltetePolypeptide und verhindert damit deren Umwandlungin Amyloid-Oligomere und Protofibrillen. Die Substanzgreift also in einen frühen Schritt der Amyloid-Bildungskaskadeein und leitet den Prozess in einen anderen Aggregationswegum, so dass er nicht amyloidbildend wirkt. (Ehrnhoefer,Bieschke and others, Nature Struct Mol Biol. 2008).Function and Dysfunction of the Nervous System 149