Research Report 2010 - MDC

tral component of the canonical Wnt signaling pathway.β-Catenin may translocate from the periphery tothe nucleus, bind to the transcription factors LEF/TCFand activate gene expression. In the present researchperiod, cell type and tissue specific conditional geneablation of β-catenin revealed intricate connectionsbetween the Wnt and BMP signaling pathways in thedevelopment of limbs, the central nervous system,the heart, and in tumor development. In addition toWnt signaling, there is a long-standing interest in thebiochemistry of scatter factor/hepatocyte growthfactor (SF/HGF) and Met receptor signaling. Met signalingwas found to regulate wound healing, and itsdownstream signal transducer Gab1 is required tomediate cell-context specific effects of Met.Hematopoiesis, leukemia, and lymphomaStem cells in the bone marrow continuously replenishhuge numbers of exhausted blood cells, includingerythrocytes, granulocytes, macrophages, and lymphoidcells. In experimental hematology, cells of differentblood cell lineages and maturation stages canbe distinguished by cell surface markers and can beisolated by cell sorting for prospective studies.Differentiation of hematopoietic cells from progenitorsmay then be recapitulated in tissue culture.Moreover, murine hematopoietic stem cell transplantationcan be combined with experimental genetics,two powerful tools to explore somatic stem cell biologyand cell differentiation control.Deregulation of hematopoietic stem cell biology andcell differentiation pathways may cause diseases.Transcription factors are at the core of pathways thatdetermine self-renewal versus differentiation andmaintain cell function. The common view is that keytranscription factors navigate hematopoiesis alonghierarchical cell differentiation routes and that mutationsthat disrupt their normal functions are centralto disease development. Unraveling the genetics andepigenetics of somatic stem cell biology and differentiationare prerequisites for the design of novel therapies.MDC research groups have accomplished majorachievements towards understanding basic mechanismsin hematopoietic stem cell and precursor cellbiology in the last years.und so das Eindringen von Zellen und Metastasierung verhindertwird. β-Catenin ist jedoch auch ein zentraler Faktorin der kanonischen Wnt-Signalübertragungskette. DasProtein kann von der Zellperipherie in den Zellkern wandern,dort an die Transkriptionsfaktoren LEF/TCF bindenund damit die Expression von Genen auslösen. ImBerichtszeitraum gelang es, durch zell- bzw. gewebespezifischeAusschaltung des β-Catenin Gens komplexe Wechselbeziehungenzwischen den Wnt- und BMP-Signalübertragungskettenbei der embryonalen Entwicklung derExtremitäten, des zentralen Nervensystems, des Herzensund bei der Tumorentstehung nachzuweisen. Neben derWnt-Signalkette ist die Forschungsgruppe von WalterBirchmeier seit langem an der Biochemie des Scatter Factor/HepatocyteGrowth Factor (SF/HGF)-Systems und derMet-Rezeptor Signalübertragung interessiert. Das letztereSystem wurde als Regulator der Wundheilung identifiziertund es wurde gefunden, dass ein in der Signalkette weiterabwärts gelegener Signalüberträger, Gab1, für die VermittlungKontext-spezifischer Effekte von Met notwendig ist.Hämatopoese, Leukämie und LymphomeStammzellen des Knochenmarks müssen permanentgroße Mengen verbrauchter Blutzellen, wie Erythrozyten,Granulozyten, Makrophagen und lymphatische Zellen,neu bilden. In der experimentellen Hämatologie könnendie verschiedenen Zelltypen und deren Reifungsgradeunterschieden und im Zellsortierer isoliert werden,wodurch prospektive Studien ermöglicht werden. Die Differenzierungder hämatopoetischen Zellen aus deren Vorläuferzellenkann dann in der Gewebskultur nachvollzogenwerden. Weiterhin kann die Transplantation hämatopoetischerStammzellen in der Maus mit experimentellerGenetik kombiniert werden, zwei wirkungsvolle Werkzeuge,um die Biologie der Stammzellen und die Kontrolle derZelldifferenzierung zu erkunden.Eine Störung der hämatopoetischen Stammzellbiologieund der Signalwege, die zellulären Differenzierung steuern,kann Erkrankungen zur Folge haben. Transkriptionsfaktorensind für die Signalwege, die über Selbsterneuerungoder Differenzierung entscheiden und zelluläreFunktionen aufrecht erhalten, von zentraler Bedeutung.Es wird allgemein angenommen, dass bestimmte Transkriptionsfaktorendie Hämatopoese entlang hierarchischerZelldifferenzierungs-Routen navigieren und dassMutationen, die deren normale Aktivität unterbrechen,zur Krankheitsentwicklung entscheidend beitragen. EineEntschlüsselung der Genetik und Epigenetik der somati-Cancer Research 69