Research Report 2010 - MDC

epithelium of the stria vascularis in the inner ear. Theynow generated a conditional ‘floxed’ barttin KO mouse todelete barttin exclusively in the inner ear, thereby avoidingthe massive salt and fluid loss that leads to early postnataldeath of mice carrying null-mutations in BSNDgene. Like patients with mutations of BSND, these miceare congenitally deaf. They showed that this is due to acollapse of the positive voltage in the scala media (theendocochlear potential), which is necessary to drive adepolarizing influx of potassium through mechanosensitivechannels in sensory hair cells. Outer hair cells were nolonger able to mechanically amplify sound in the innerear and eventually degenerated. The group has thus clarifiedthe pathological mechanism underlying a form ofhuman deafness and revealed a previously unknown roleof chloride channels in the generation of the endocochlearpotential (Rickheit et al., EMBO J. 27, 2907-2917).In a healthy organism, a balance is maintained betweenthe excitation and inhibition of electrical neuronalimpulses. Deregulation of this balance results in nervoussystem disorders. The group of Jochen Meier investigatespost-transcriptional processes that control the balancebetween excitation and inhibition. Glycine receptors areligand-gated ion channels that recognize the amino acidglycine, which acts as an inhibitory neurotransmitter.Jochen had previously discovered that mRNA encoding forthe glycine receptor is post-transcriptionally modified:the modified mRNA encodes a receptor that binds glycinewith a higher affinity than the receptor encoded by theunmodified RNA. The group currently characterizes thecompensatory function of these high affinity receptors inhyperexcitability disorders.The group of Ines Ibanez-Tallon has developed a novelgenetic method to manipulate neuronal activity in vivousing genetically encoded cell-surface anchored toxinsand neuropeptides. These toxins interfere with ion channelfunction and are designed to silence neurons via inhibitionof ion channels in a cell-autonomous manner, sothat only the neuron that expresses the toxin is affected.The design of these tethered toxins follows nature, asendogenous molecules exist in mammals that modulateneuronal activity in such a manner (Tekinay et al., PNAS2009). The group of Ines Ibanez-Tallon does use thesenovel tools to define the function of a particular neuronin a neuronal circuit, or to characterize the function of aclass of ion channels in a specific neuronal population.During his postdoc years, Björn Schroeder identified a prototypeof a new family of ion channel (Schroeder et al.,2008, Cell). Two members of this family, TMEM16A andTMEM16B, encode calcium activated chloride channels. Indie mechanosensitiven Kanäle der sensorischen Haarzellenzu treiben. Die äußeren Haarzellen sind so nicht mehr in derLage, den eingehenden Schall im Innenohr zu verstärken,und degenerieren schließlich. Mit diesen Arbeiten hatJentschs Gruppe einen Pathomechanismus für menschlicheTaubheit aufgeklärt und eine zuvor unbekannte Rolle vonChloridkanäle bei der Herstellung des endochochlearenPotentials aufgedeckt (Rickheit et al., EMBO J. 27, 2907-2917).Im gesunden Organismus besteht ein Gleichgewicht zwischenexzitatorischen und inhibitorischen Nervenimpulsen.Störungen dieses Gleichgewichts führen zu Erkrankungendes Nervensystems. Die Gruppe von Jochen Meier untersuchtdie post-transkriptionellen Prozesse, die das Gleichgewichtaufrecht erhalten. Glycinrezeptoren sind LigandenaktivierteIonenkanäle, die die Aminosäure Glyzin binden,welche hier als hemmender Neurotransmitter funktioniert.Jochen Meier konnte bereits zeigen, dass mRNA, die für diesenRezeptor kodiert, post-transkriptionell modifiziert wird:die modifizierte mRNA kodiert für einen Rezeptor, der einehöhere Affinität zu Glyzin aufweist. Die Arbeitsgruppeuntersucht nun die kompensatorische Funktion des hochaffinenRezeptors bei hyper–exzitatorischen Störungen.Der Arbeitsgruppe von Ines Ibanez-Tallon gelang es, neuronaleAktivität in vivo mit Hilfe genetisch kodierter, zelloberflächengebundenerToxine und Neuropeptiden zu manipulieren. DieseToxine interferieren mit Ionenkanälen und sind so gestaltet,dass sie zellautonom nur diejenigen Neuronen funktionellbeeinträchtigen, von denen sie exprimiert werden. Das Designdieser oberflächengebundenen Toxine ist dem von endogenenModulatoren neuronaler Funktion ähnlich (Tekinay et al.,PNAS 2009). Die Gruppe um Ibanez-Tallon nutzt diese neuartigenMoleküle als Werkzeuge, um die Funktion einer bestimmtenNervenzelle in einem neuronalen Schaltkreis zu bestimmen,oder um die Funktion einer Klasse von Ionenkanälen ineiner bestimmten Populationen von Neuronen aufzuklären(Auer et al., Nature Methods, 2010, in press).Während seiner Jahre als PostDoc gelang es Björn Schroeder,den Prototyp einer neuen Ionenkanal-Familie zu entdecken(Schroeder et al., 2008, Cell). Zwei bestimmte Genedieser Familie, TMEM16A und TMEM16B, kodieren für kalzium-aktivierbareChloridkanäle. Schroeder will die Funktiondieser Kanäle mit Hilfe von genetischen Experimenten in derMaus untersuchen. Besonders interessiert ihn dabei dieRolle solcher Kanäle bei Geruchs- und Geschmacksempfindungenund bei der Blutdruckregulation, sowie beim transepithelialenWasser- und Ionentransport in der Lunge. Beabsichtigtsind auch strukturelle und funktionelle Studien andiesen Kanälen mit Hilfe der sog. site-directed mutagenesisin einem transienten Expressionssystem.Function and Dysfunction of the Nervous System 145