Research Report 2010 - MDC

chromatin. These results identify senescence as anovel tumor suppressor mechanism whose inactivationpermits the formation of aggressive but apoptosis-competentlymphomas.Basic mechanisms in cell biology: from proteinquality control to gene boundariesThe controlled degradation of proteins is an importantstep in cellular regulation processes and homeostasis.Proteins that are damaged by heat, oxidation,or other events become toxic to cells because of theirtendency to form aggregates. Protein quality control(PQC) pathways decide whether these faulty polypeptidesare channeled into a re-folding pathway orwhether they are removed by the ubiquitin-proteasomepathway. PQC pathways are found in many cellularcompartments and are essential for properstress response, development, and cancer prevention.A major PQC pathway is found in the EndoplasmicReticulum (ER). Dysfunctions in this system lead tosevere diseases and in addition, some viruses highjackthis system to establish themselves in the infectedcell. Thomas Sommer’s lab has unraveled the ERassociatedprotein degradation (ERAD) pathwaywhich is a basic cell biological process that exists inall eukaryotic cells in a highly conserved manner. Inthe last years, the group could identify the crucial signalthat distinguishes a terminally misfolded proteinfrom an unfolded newly synthesized protein. This signalis a specifically processed glycan structureattached to the protein, a Man7-GlcNAc2. This signalis generated by Htm1 and it is decoded by two componentsof the ERAD specific HRD ubiquitin ligase. Thelectin Yos9 binds the oligosaccharide while Hrd3binds directly to unfolded polypeptides. This dualrecognition provides the selectivity in the ERAD pathway.Investigation of signaling by the Wnt, BMP, and TGFβcascades in human embryonic stem cells is the focusof research of Daniel Besser’s lab. It was found thatFGF treated murine fibroblasts produce secreted factorsthat maintain pluripotency in human stem cells.Identification of these factors by expression profileanalysis may help to close the knowledge gapbetween murine and human embryonal stem cells.durch Methylierung von Histonen im Chromatin abzuschalten.Durch diese Ergebnisse wurde Seneszenz als einneuartiger Tumorsuppressions-Mechanismus identifiziert,dessen Inaktivierung die Bildung eines aggressiven, aberzur Apoptose befähigten Lymphoms erlaubt.Grundlegende zellbiologische Funktionen: Vonder Qualitätskontrolle von Proteinen bis zurAbgrenzung von Gen-OrtenDer kontrollierte Abbau von Proteinen ist ein wichtigerSchritt in zellulären Regulationsprozessen und bei derHomeostase. Proteine, die durch Hitze, Oxidation oderandere Einflüsse geschädigt wurden, haben toxische Auswirkungen,da sie die Tendenz haben, intrazelluläre Aggregatezu bilden. Um mit diesen schädigenden Eigenschaftenumzugehen, entscheiden so genannte Protein-Qualitäts-Kontroll (PQC) Systeme, ob die fehlerhaften Proteine repariertwerden können oder ob sie der Proteolyse zugeführtwerden müssen. Um diese Kontrollfunktion ausführen zukönnen, kooperiert das Ubiquitin-Proteasom-System mitder zellulären Protein-Faltungsmaschinerie. Solche PQCSysteme kommen in allen zellulären Kompartimenten vorund sind essentiell für störungsfreie Entwicklungsvorgängeund für die Verhinderung von Krebswachstum. Einer derwichtigsten PQC-Pathways befindet sich im EndoplasmatischenRetikulum (ER). Fehlfunktionen dieses Systems könnendie Ursache schwerer Krankheiten werden. Überdiesbenutzen einige Viren dieses System, um sich in der infiziertenZelle zu etablieren. Das Laboratorium von ThomasSommer hat die Wirkungsweise des ER-assoziierten Protein-Degradationswegs(ERAD) aufgeklärt, ein grundlegenderzellbiologischer Prozess, der in allen eukaryotischen Zellenin evolutionär hoch konservierter Weise vorhanden ist.Im Laufe der letzten Jahre gelang es, das entscheidendeSignal zu identifizieren, das ein entgültig fehlgefaltetesProtein von einem ungefalteten neu synthetisierten Proteinunterscheidet. Dieses Signal ist eine spezifisch prozessierteGlycan Struktur, die an das Protein geheftet wird, einMan7-GlcNAc2. Dieses Signal wird durch Htm1 erzeugt undvon zwei Komponenten der ERAD-spezifischen Ubiquitinligaseerkannt. Das Lectin Yos9 bindet das Oligosaccharid,während Hrd3 direkt an das ungefaltete Polypeptid bindet.Diese duale Erkennung ist für die hohe Spezifität des Prozessesentscheidend.Die Erforschung der Wnt, BMP und TGF-β Signalketten inmenschlichen embryonalen Stammzellen steht im Mittelpunktder Arbeiten von Daniel Bessers Gruppe. Es wurdeherausgefunden, dass FGF-behandelte Mausfibroblasten72 Cancer Research