Research Report 2010 - MDC

In the lab of Achim Leutz, the transcription factorC/EBPβ was found to be regulated at the level oftranslation initiation. Growth signals and nutritionalconditions determine whether long or short C/EBPβisoforms are generated from its messenger RNA.Genetic manipulation of mice now demonstrated thephysiological importance of translational switchingin C/EBPβ expression. Mice that express too much ofthe truncated C/EBPβ isoform develop osteoporosisdue to hyperactive osteoclasts, a cell type thatdegrades bone and that is derived from myeloidblood cells. Mice that can not switch to the truncatedisoform at all and that express only long C/EBPβ aredefective for liver regeneration (published in EMBOJournal and in Genes & Development). Thus, translationalregulation of C/EBPβ isoforms is important inhomeostasis and regeneration and the pathways andmechanisms uncovered in these studies may providenovel pharmacological targets.DNA methylation is a dynamic epigenetic mark thatundergoes extensive changes during differentiationof self-renewing stem cells. Moreover, altered DNAmethylation is a hallmark of cancer, and drugs targetingmethylating enzymes are used in cancer therapy.Frank Rosenbauer’s research group revealed veryrecently a crucial role of DNA methylation in the controlof both normal and cancerous hematopoieticstem cells (published in Nature Genetics). Theirresults identify DNA methylation as an epigeneticmechanism to block premature activation of predominantdifferentiation programs in stem cells as a keyprerequisite to maintain multipotent developmentaloptions and self-renewal. These data suggest thatcompeting stem cell programs require differentmethylation dosage-dependent control mechanisms,and identify CpG methylation as a shared epigeneticprogram in the control of normal and neoplastic stemcells.Numerous physiological and pathological processesare regulated by transcription factors of the NF-κBfamily and by IκB kinases (IKK), which control NF-κBactivity. In normal physiology, transiently activatedNF-κB transcription factors are central regulators ofthe adaptive and innate immune response and ofinflammation. However, pathological conditions canschen Stammzellbiologie und Differenzierung ist eine Voraussetzungfür die Entwicklung neuer Therapien. Forschergruppendes MDC haben in den letzten Jahren bedeutendeBeiträge zum Verständnis grundlegender Mechanismen inder Biologie hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellengeleistet.Im Laboratorium von Achim Leutz wurde gefunden, dassder Transkriptionsfaktor C/EPBβ auf Ebene der Translationsinitiationreguliert wird. Wachstumssignale und Nährstoffbedingungenbestimmen, ob lange oder kurze C/EBPβIsoformen von der Boten-RNA gebildet werden. Durchgenetische Manipulationen in der Maus konnte jetzt diephysiologische Bedeutung der translationalen Umschaltungin der Expression von C/EBPβ Isoformen nachgewiesenwerden. Mäuse, die zu viel der verkürzten Isoformexprimieren, entwickeln Osteoporose. Der Grund sindhyperaktive Osteoklasten, ein Zelltyp, der Knochen abbautund von myeloiden Blutzellen abstammt. Mäuse, die nichtzu der verkürzten Isoform umschalten können und ausschließlichlanges C/EBPβ bilden, weisen einen Defekt inder Regeneration der Leber auf (publiziert in EMBO J. undGenes & Development). Die translationale Regulation derC/EBPβ Isoformen spielt also für Homeostase und Regenerierungeine wichtige Rolle und die in diesen Studien entdecktenMechanismen könnten zu neuen pharmakologischeZielstrukturen führen.DNA Methylierung ist eine dynamische epigenetische Markierung,die während der Differenzierung und Selbsterneuerungvon Stammzellen ausgeprägten Veränderungenunterliegt. Weiterhin ist veränderte DNA Methylierung einKennzeichen von Krebszellen. Substanzen, die gegenmethylierende Enzyme gerichtet sind, werden in Krebstherapienverwendet. Die Forschungsgruppe von Frank Rosenbauerhat kürzlich eine entscheidende Rolle der DNA-Methylierung bei der Kontrolle sowohl normaler als auchkrebsartiger hämatopoetischer Stammzellen aufgedeckt(publiziert in Nature Genetics). Durch diese Ergebnisse wirdDNA Methylierung als ein epigenetischer Mechanismusbestimmt, der eine verfrühte Aktivierung von Differenzierungsprogrammenin Stammzellen blockiert, um die Voraussetzungfür multipotente Entwicklungsoptionen undSelbsterneuerung aufrecht zu erhalten.Zahlreiche physiologische und pathologische Vorgängewerden durch Transkriptionsfaktoren der NF-κB-Familieund durch IκB Kinasen (IKK), die NF-κB regulieren, kontrolliert.Normalerweise sind kurzzeitig aktivierte NF-κB-Transkriptionsfaktorenzentrale Regulatoren der angeborenenund der adaptiven Immunreaktion. Viele pathologische70 Cancer Research