Research Report 2010 - MDC

electrical signals. More recent work by the lab hasprovided insights into how infections by the coxsackievirus cause heart damage. The work emphasizesCAR’s significance as a potential target for therapies,while underlining the importance of understandingits functions in the healthy heart.Salim Seyfried’s group has been working on elucidatingthe mechanisms that control cardiac cell behaviorsduring early heart formation. Initially most cardiaccells are arranged within a flat sheet called theheart cone which undergoes a complex morphogenetictransformation to create the heart tube. Therole of cell migrations or epithelial bending in thisprocess has been unclear. Recent projects by the labhave shown how the differential expression of proteinsin the left and right sides of the heart field leadto asymmetries that are crucial in giving the organ itsproper shape. Time-lapse microscopy studies combinedwith the analysis of genetically modifiedzebrafish showed that cells migrate asymmetrically,which plays a central role in establishing differentdorsoventral regions of the heart tube. Another findingof the group was that cardiac cells initially acquiretheir shapes independently of the function of theearly heart. This finding revealed new connectionsbetween the way cardiac cells acquire shapes andcontribute to the hearts’ structure as a whole.Topic 2: Genetics and Pathophysiology ofCardiovascular DiseasesWithin this topic we aim to identify major genetic,genomic and pathophysiological mechanisms inpatients and in animal models of cardiovascular disease.Based on our findings, novel concepts forimproved diagnosis and therapeutic intervention areexplored.Over the past two years, several projects within theprogram have established new connections betweengenes and susceptibility to heart diseases and fundamentalmechanisms that play a role in their development.A collaboration between the groups of NorbertHübner, Friedrich Luft and clinician Jan Monti ofCharité/HELIOS has shown that the gene Ephx2 contributesto heart failure and the arrhythmic beatingthat signals sudden cardiac death. The researchersGruppe zuvor feststellen können, dass die Ausschaltungdes CAR-Gens die Lokalisierung bestimmter Proteine,den Connexinen, verändert. Connexine müssen offensichtlichals Cluster in der Zellmembran vorliegen, umdie Übertragung elektrischer Signale zu koordinieren.Neuere Ergebnisse lieferten Einsichten in die von Coxsackieverursachte Herzschädigung. Sie betonen dieBedeutung von CAR als möglichem Ansatzpunkt fürtherapeutische Eingriffe, aber auch für das Verständnisder Funktion des gesunden Herzens.Salim Seyfrieds Arbeitsgruppe untersuchte den Kontrollmechanismusfür das Verhalten von Herzzellenwährend der embryonalen Organbildung. Am Beginndes Prozesses sind die Herzzellen als flache Schichtangeordnet (heart cone), aus der durch komplexe morphologischeVeränderungen die Herzröhre entsteht.Wie dabei Wanderung und Richtungsänderung vonEpithelien zustande kommen, war bislang unklar. DieGruppe konnte zeigen, dass durch genau abgestimmteExpression von Proteinen auf der rechten und der linkenSeite des Herzfeldes eine Asymmetrie entsteht, dieentscheidend für die präzise Gestaltbildung des Organsist. Mikros kopische Zeitverlaufsstudien an genetischveränderten Zebrafischen zeigten den asymmetrischenWan derungsverlauf der Zellen, der eine zentrale Rolle inder Aus bildung der dorsoventralen Anordnung derHerz röhre spielt. Darüber hinaus fand die Arbeitsgruppeheraus, dass Herzzellen ihre ursprüngliche Gestaltunabhängig von der Funktion der ersten Herzanlageannehmen. Dieser Befund zeigt neue Wege für das Verständnisder Gestaltbildung der Herzzellen und ihresBeitrags zur Gestaltbildung des ganzen Organs auf.Teilthema 2: Genetik und Pathophysiologie vonHerz-Kreislauf-ErkrankungenZiel ist hier, die genetischen und pathophysiologischenMechanismen von kardiovaskulären Erkrankungen amMenschen und in Modellorganismen zu identifizieren.Unsere Befunde dienen der konzeptionellen Vorbe reitungneuer Diagnose- und Therapieverfahren.In den vergangenen zwei Jahren haben mehrere Forschungsprojektedes Programms neue Zusam menhängezwischen Genvarianten, die zu Herz erkrankungen disponieren,und grundlegenden Mecha nismen der embryonalenHerzentwicklung gefunden. Die Forschergruppen vonNorbert Hübner, Friedrich Luft und dem Kliniker Jan Monti(Charité/HELIOS) konnten in einer Gemeinschaftsarbeit4 Cardiovascular and Metabolic Disease Research