Research Report 2010 - MDC

How Notch- and TGFβ signaling cascades are interconnectedis studied by the group of HaraldSaumweber using the fruit fly as a model organism.Activated Notch signaling targets the CBF1 complexin the nucleus. CBF1 is the core component of a generegulatory complex that may change from a repressorto an activator. TGFβ signaling activates Smad transcriptionfactors. The Bx42/SKIP protein was found tobe involved in both Notch and TGF -dependent generegulation. Circumstantial evidence suggests thatBx42/SKIP recruits chromatin modifiers and altersgene expression in response to Notch and to TGFβ inan epigenetic fashion. In another project, geneboundaries are studied on Drosophila giant chromosomes.Proper boundary formation between chromosomalgenes shield against adjacent genes and heterochromaticgene silencing. Examination of definedloci in different cell types revealed the presence of aprotein complex responsible for targeting of severalhistone modifying enzymes (Jil-1, H3K4-HMT) that arerequired for local chromatin decondensation andboundary formation between chromatin domainsthat differ in their degree of condensation.Structural and Functional GenomicsStructural biologists aim at describing basic aspectsof physiological and pathophysiological processes atthe level of individual molecules and their interactions.At MDC, two groups employ X-ray crystallographyto gain knowledge of the three-dimensionalstructures of proteins, nucleic acids, membranes, carbohydratesand small metabolites that can provideunique insights into cellular processes and may permitthe design of small molecules that specificallymodify protein and cellular function.In the laboratory of Udo Heinemann, protein-nucleicacidinteractions, vesicular transport at the Golgimembrane, and cellular processes related to humandiseases are being characterized at the atomic level.In a series of crystallographic and biochemical studies,the co-operation of transcriptional regulators incontrolling gene expression in the conjugative plasmidRP4 was elucidated, leading to a model accordingto which a flexible N-terminal domain of the repressorprotein KorB binds to a conserved surface ofbestimmte Faktoren sezernieren, die Pluripotenz beimenschlichen Stammzellen erhalten können. Diese Faktorenwerden gegenwärtig durch Analyse von Expressionsprofilenidentifiziert und sollten später helfen, die Wissenslückehinsichtlich der Eigenschaften von murinen undhumanen embryonalen Stammzellen zu schließen.Wie die Notch- und TGFβ-Signalketten miteinander vernetztsind, wird im Labor von Harald Saumweber in derFruchtfliege als Modellorganismus untersucht. Die aktivierteNotch Signalübertragung ist auf den CBF1-Komplexim Zellkern ausgerichtet. Dieses CBF1 ist die Kernkomponenteeines regulatorischen Komplexes, der von einer Gen-Repressorfunktion auf eine Aktivatorfunktion umschaltenkann. Durch TGFβ vermittelte Signalübertragungen werdenSmad Transkriptionsfaktoren aktiviert. Es wurde herausgefunden,dass das Bx42/SKIP Protein dabei sowohl anNotch- als auch TGFβ-vermittelter Genexpression beteiligtist. Es liegen Hinweise vor, dass Bx42/SKIP Chromatin-Modifikatoren rekrutiert und dadurch die durch Notchund TGFβ ausgelöste Genexpression auf der epigenetischenEbene verändert. In einem weiteren Projekt werdendie Grenzen zwischen den in Riesenchromosomen in Drosophilavorhandenen Genen untersucht. Eine genaueGrenzziehung zwischen chromosomalen Genen schirmtgegen benachbarte Gene und gegen heterochromatinbedingteStilllegung von Genen, „gene silencing“, ab. Anden untersuchten genetischen Orten wurde in allen bisheruntersuchten Zelltypen die Anreicherung eines Proteinkomplexesgefunden, der verschiedene Histon-modifizierendeAktivitäten hinzuziehen kann (Jil-1, H3K4-HMT);diese sind für eine lokale Öffnung des Chromatins sowiefür eine Abgrenzung benachbarter Bereiche unterschiedlichkondensierten Chromatins voneinander notwendig.Strukturgenomik und Funktionelle GenomikStrukturbiologen sind bestrebt, grundlegende Aspektephysiologischer und pathophysiologischer Prozesse aufder Ebene einzelner Moleküle und molekularer Wechselwirkungenzu beschreiben. Zwei Forschungsgruppen desMax-Delbrück-Centrums nutzen die Methode der Röntgenkristallographie,um die dreidimensionalen Strukturenvon Proteinen, Nukleinsäuren, Membranen, Kohlenhydratenund Metaboliten zu untersuchen. Diese Strukturenkönnen sehr detaillierte Einsichten in zelluläre Prozessevermitteln und bei der Identifizierung kleiner Molekülehelfen, welche die Funktion von Proteinen oder Zellenmodulieren.Cancer Research 73