Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
Tabelle 22: Übersicht der von den ausgewählten Sonden beschriebenen Strukturelemente
Sonde bei den Arzneistoffmolekülen charakteristisch für
OH2 Wasser Hydratation des Zielmoleküls
DRY hydrophobe Sonde lipophile Bereiche der Arzneistoffmoleküle
O1 aliphatische Hydroxylgruppe Hydroxylgruppe der Phenazine und Flupenthixole
N: sp3-hybridisiertes Stickstoffatom neutrale Aminogruppe in aliphatischer Kette /
neutraler Piperazinring
N1+ sp3-hybridisiertes Stickstoff-Kation protonierte Aminogruppe in aliphatischer Kette /
geladener Piperazinring
C3 Methylgruppe aliphatische Kette / aliphatischer Ring
C1= sp2-hybridisiertes Kohlenstoffatom aromatischer Ring
BOTH amphiphile Sonde Grenzbereich zwischen hydrophilen und lipophilen
Strukturen des Zielmoleküls
Fünf verschiedene Sonden wurden entsprechend den Anforderungen von VOLSURF für die
Untersuchungen nach Punkt 2. ausgewählt (V), weil die GRID-Sonden die Art der extrahierbaren
Deskriptoren bestimmen. Die Sonden phenolische Hydroxylgruppe (OH) und Carboxy-Sauerstoffatom
(O::) waren zur Generierung der acht Hydrogen Bonding-Deskriptoren essentiell. Die von den
WWP des Phosphat-Monoanion (PO4H) abgeleiteten acht hydrophilen Regionen beinhalten mögliche
Ladungseffekte.
Alle GRID-Kalkulationen wurden im Multitarget-Multiproben-Modus durchgeführt. Obwohl die
Vorbereitung der Rechnungen einige Zeit beanspruchte, vereinfachte sich das rein tastaturgesteuerte
Aufsetzen und Starten. Im Fall der organischen Phasen betrug die Maschenweite des Gitters 1 ', bei
den Arzneistoffen nur 0.5 '. Weitere, nicht standardgemäße Programmparameter der jeweiligen
GRID-Rechnungen waren:
Zielmolekül organische Phase: DWAT 40.0, KWIK 4, LIST 1;
Zielmolekül Arzneistoff: KWIK 3, LIST -2.
Die aus den Berechnungen nach Punkt 2. resultierende Datei wurde ohne Veränderung in VOLSURF
verwendet. Aufgrund der Zusammenstellung der GRID-Sonden konnten 94 Deskriptoren pro Konformation
eines Arzneistoffmolekül gewonnen werden, die im Abschnitt 9.3.3 dargestellt sind. Das
Resultat der Transformationen wurde entweder in einem für das GOLPE-Programm (Multivariate
Infometric Analysis) oder für das QSAR-Modul (TRIPOS) von SYBYL lesbaren Format abgespeichert.
Die statistische Auswertung erfolgte mit dem PLS-Verfahren und durch Multiple Lineare Regression.
Als Aktivitätswerte wurden die eigenen, oder wenn nicht selbst bestimmt, veröffentlichte logP-Werte,
die logPion-Werte oder die logk´-Koeffizienten herangezogen. Da PLS empfindlich gegenüber der
Varianz der X-Werte ist und die Deskriptoren eine große Variationen in ihren Beträgen besaßen,
wichtete ich sie durch die BUW-Option (block unscaled weight = BUW). Eine Abnahme an
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