Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Potentiometrischen Bestimmung von Verteilungskoeffizienten
Die Verteilungskoeffizienten der Ionen, die scheinbaren Verteilungskoeffizienten bei physiologischen
Bedingungen und bisher veröffentlichte Werte bei pH 7.4 sind in der Tab. 4 zusammengefasst. Die
logPion-Werte sind ohne Korrektur durch die pKa-Streubereiche angegeben.
Die Verteilungskoeffizienten der geladenen Moleküle in n-Octanol/Wassser werden ähnlicher. Der
Einfluss der Ladung auf das Verteilungsverhalten drängt die Lipophilie der Strukturen mehr in den
Hintergrund. Die Ionen der Thioxanthene haben jedoch einen größeren logPion-Wert aufgrund der
weniger polaren Grundstruktur als die verwandten Phenothiazine. Die über die Mittelwerte
berechneten Ionen-Verteilungskoeffizienten (logPion Origin) haben eine größere Standardabweichung
als die SIRIUS-Werte. Die logPion-Werte (Origin) halte ich aber für realistischer, weil die
zugänglichen Koeffizienten nach Gl. 7 mit der nachvollziehbaren Berechnungsmethode für die einfach
protonierbaren Arzneistoffe direkt bestimmbar sind. Bedingt durch die Streuung bei der logP-
Bestimmung findet man die deutlichste Abweichung zu den SIRIUS-Werten bei Promazin. Weiterhin
wurden die logPion-Werte der Piperazin-Ring enthaltenden Verbindungen nach Gl. 7 ausgerechnet
(Tab. 4, Index b), oder die logPion-Werte wurden getrennt als logP, bezogen auf den kleineren pKa-
Wert, bestimmt (Tab. 4, Index c). Diese Koeffizienten stimmen aber nur teilweise mit den SIRIUS-
Werten überein und zeigen keine systematischen Abweichungen. Entweder wurde ein falscher
mathematischer Zusammenhang benutzt oder es überlagern sich die Effekte von beiden
Dissoziationskonstanten.
Zur Bestimmung der Ionen-Verteilungskoeffizienten ist eine Berechnung nach Gl. 7 bei einfach
protonierbaren Verbindungen von Vorteil. Dazu sollten sich die Volumenverhältnisse rV der Einzelexperimente
bei solch lipophilen Verbindungen um mindestens 0.02 unterscheiden. Die Ionen-
Verteilungskoeffizienten von einfachen Basen in n-Octanol/Wasser, die durch potentiometrische
Titration bestimmt werden, haben eine mittlere Genauigkeit von ± 0.2. Die SIRIUS-Methode eignet
sich bei den zweifach protonierbaren Verbindungen uneingeschränkt zur logPion-Bestimmung der
einfach geladenen Form mit einem Fehlerbereich von logPion ± 0.1.
3.4.3.2.3 Das Verteilungsverhalten der zweifachen Basen
Jede Molekülform der zweifachen Basen kann sich theoretisch in n-Octanol verteilen. Eine Übersicht
zu den 12 Möglichkeiten des Verteilungsverhaltens von Molekülen mit zwei pKa-Werten erlaubte
Rückschlüsse zur Anreicherung der Neutralform oder der beiden geladenen Spezies in den jeweiligen
Phasen über die Verschiebung von zwei doppelten S-Kurven (Avdeef 1996). Die pH/logD-Diagramme
verweisen auf eine charakteristische Verteilung der Neutralform und der einfach geladenen Form in
die organische Phase mit logP > logPion . Aussagen zur Verteilung der dritten Molekülform können
aus dem Diagramm nicht entnommen werden.
In den bisherigen Auswertungen spielte der Verteilungskoeffizient der vollständig protonierten Form,
logPdion , keine Rolle, weil für ihn ein Betrag von logPdion 0 angenommen wurde. Außerdem ist der
prozentuale Anteil der doppelt geladenen Form, der sich in der organischen Phase befinden kann, bei
den Piperazin enthaltenden Verbindungen mit einem durchschnittlichen logP = 4.8 und einem logPion = 1.8 im betrachteten pH-Bereich von 2.5 bis 10.5 verschwindend klein. Ein Literaturwert von
Trifluoperazin mit logPdion = 0.74 (Clarke und Cahoon 1987) führte zu einer Gegenüberstellung der
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