Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Potentiometrischen Bestimmung von Verteilungskoeffizienten
Standardparametersatz von SIRIUS sind die Werte von log [H2O] und 1/0 für die eingesetzten
Kosolvent/Wasser-Gemische (Gewichtsprozent, wt-%) sowie die Änderung der Elektrodenparameter
enthalten. An wasserlöslichen Verbindungen in Methanol/Wasser wurde von SIRIUS eine positive
Abweichung (bias) zwischen den extrapolierten und den wahren pKa-Werten schwacher Säuren und
ein negativer bias bei schwachen Basen festgestellt, wenn entweder die Messwerte von 0 bis 65 wt-%
oder die Messwerte von 30 bis 65 wt-% Kosolventgehalt in die Extrapolation einbezogen wurden. Ein
empirisch ermittelter long distance factor von 0.12 wurde zur Korrektur der extrapolierten pKa-
Werte von schwachen Basen in Fall eines Kosolventanteils (wt-%) aller Einzelmessungen von größer
als 30 wt-% addiert (Sirius Analytical Instruments 1994).
3.1.2 Die Verteilungskoeffizienten in homogenen organischen Phasen
Der Verteilungskoeffizient für die Neutralform X wird meist logarithmisch als logP angegeben und ist
eine stoffspezifische Konstante (Hansch und Leo 1979).
log = log Gl. 4
cX
in org "
PX
# c
!
X in H2O Unabhängig von der Neutralform können sich auch geladene Moleküle als Ionenpaare verteilen. Die
geladene Form bzw. das Ionenpaar besitzt eine andere Lipophilie und ihr Verteilungskoeffizient wird
als logPion bezeichnet. Der scheinbare Verteilungskoeffizient logD bei einem definierten pH-Wert,
auch pH-abhängiger Verteilungskoeffizient genannt, berücksichtigt gleichzeitig die Verteilungskoeffizienten
der einzelnen Formen und die Dissoziationskonstante(n) der Verbindung.
Aufgrund der Verteilung einer Verbindung zwischen den beiden Phasen verändert sich die
Konzentration in der wässrigen Phase, wodurch scheinbar veränderte Dissoziationskonstanten
gemessen werden. Der scheinbare pKa-Wert in Gegenwart einer organischen Phase, poKa, und das
Volumenverhältnis rV ([Vorg / VH2O ]) von organischer zu wässriger Phase wird bei der
potentiometrischen Titration zur Berechnung des Verteilungskoeffizienten benutzt:
log = log 10 -1 - log Gl. 5
V
pKa -poKa org "
P
# V
Gl. 5 beschreibt den Zusammenhang für eine Base, bei der nur die Neutralform in die organische
Phase übergeht. Oft nimmt der so berechnete logP-Wert einer Verbindung mit zunehmenden
Volumenverhältnis rV ab. Dieses Phänomen ist das Ergebnis der Verteilung von Ionenpaaren in die
organische Phase und wird besonders bei lipophilen Säuren und Basen beobachtet. Die Entstehung
von Ionenpaaren hängt vom Typ des im Wasser vorhandenen Gegenions ab. Für basische Arzneistoffe
ist das (physiologische) Vorhandensein des Chlorid-Anions wichtig. Die Ionenpaarverteilung tritt
insbesondere bei sehr lipophilen Wirkstoffen auf (logP > 3) und hat erhebliche Auswirkungen für in
vivo-Verhältnisse.
Liegt also eine Verteilung von Ionen vor, muß der Verteilungskoeffizient logPion bei der Berechnung
des logP-Wertes berücksichtigt werden. Die Verteilungskoeffizienten der Neutralform und des
Ionenpaares einer einfach protonierbaren Base können direkt über die Gl. 6 und 7 errechnet werden,
$ #
!
HO 2
$ #
12