Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

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Unter dem Titel `Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen am Beispiel von
Neuroleptika und Calcium-Kanal-Blockern´ wurde das Verteilungsverhalten sowohl der ungeladenen
als auch der geladenen Molekülformen in n-Octanol/Wasser, in PGDP/Wasser, mit Liposomen aus
Eilecithin und an IAM-Säulen untersucht.
Das n-Octanol/Wasser-Verteilungssystem erwies sich zur Bestimmung der lipophilen Eigenschaften
von ungeladenen Molekülen im Rahmen dieser Arbeit als das geeignete Testsystem. Die auf Ladungen
basierenden Interaktionen zwischen den Arzneistoffionen und den organischen Phasen waren an
Liposomen-Membranen gut nachweisbar. Die Überlegungen zum PGDP/Wasser-Verteilungssystem,
welches das Verteilungsverhalten von Molekülen in biologischen Membranen aufgrund der
strukturellen Ähnlichkeiten zwischen einem PGDP- und einem Phosphatidylcholin-Molekül modellieren
soll, konnten nicht bestätigt werden. Amphiphile Wechselwirkungen bestimmten die Stärke der
Retention von Ionen an IAM-Säulen. Im liposomalen Verteilungssystem hatte die Zahl an Ladungszentren,
unabhängig vom Grad der Ionisierung, den größten Einfluss auf den Betrag der
Verteilungskoeffizienten mit Membranen.
Mit der heteronuklearen 19 F 1 H-NMR-Spektroskopie wurde die Lage von ausgewählten Phenothiazinen
und Thioxanthenen in der Liposomen-Membran auf atomarer Ebenen durch eindimensionale NOE-
Differenz-Spektren zugänglich. Triflupromazin, Verapamil und Nicardipin erhöhten die Permeation von
Trifluoracetamid-Molekülen durch Erythrocyten-Membranen, wie in 19 F-EXSY-Experimenten nachgewiesen
wurde. Für trans-Flupenthixol konnte ich einen solchen Effekt nicht finden.
Die untersuchten Programme zur Berechnung des n-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten der
Neutralformen eigneten sich nur bedingt zur logP-Vorhersage. Der durchschnittliche Fehler lag im
Bereich der Messgenauigkeit des shake flask-Verfahrens zur logP-Bestimmung.
Der Vergleich der Moleküle der drei organischen Phasen in ihren Wechselwirkungspotentialen mit
Strukturelementen der betrachteten Arzneistoffmoleküle bestätigte die beste Eignung der Phosphatidylcholin-Moleküle,
mit Kationen in Wechselwirkung zu treten. Die Sonde für neutrale Amine zeigte
besonders gute Interaktionen mit der Hydroxylgruppe vom n-Octanol-Molekül.
Die durch das GRID-Programm generierten Wechselwirkungspotentiale konnten durch PLS-Analysen
mit den Verteilungskoeffizienten in Modellen zur Interpretation der zur Verteilung notwendigen
Moleküleigenschaften genutzt werden. Die gezielte Auswahl von modellbestimmenden VOLSURF-
Variablen erleichterte die Erklärung, da überwiegend eine Eigenschaft der Arzneistoffmoleküle durch
eine latente Variable der PLS-Modelle beschrieben wurde. Die meisten Verteilungsvorgänge, sowohl
von neutralen als auch geladenen Molekülen, basierten auf einem Verhältnis von hydrophilen zu
lipophilen Wechselwirkungen, auf der Trennung von hydrophilen und lipophilen Bereichen in den
Arzneistoffstrukturen vom Massepunkt und auf möglichen Ladungsinteraktionen.
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