Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Potentiometrischen Bestimmung von Verteilungskoeffizienten
Eine Korrelation der aller logP-Werte in PGDP gegen logPm führte erwartungsgemäß nicht zu einem
relevanten Ergebnis (n = 19, r 2 = 0.46, F = 14.2). Die Verteilung der Gruppe der einfachen Basen in
die nicht wässrigen Kompartimente wird von den lipophilen Eigenschaften der organischen Phasen
bzw. der Membranlipide dominiert, was ähnliche Zusammenhänge in n-Octanol/Wasser nahelegen.
logP m = 1.05 (± 0.53) + 0.71 (± 0.10) logP PGDP n = 12 s = 0.25 r 2 = 0.82 F = 46.2
Die intermolekularen Wechselwirkungen des neutralen Piperazinrings mit der 1,2-Diesterstruktur, die
sowohl in PGDP als auch in den Phosphatidylcholin-Molekülen vorhanden ist, sind nicht für die
Differenzen im Verteilungsverhalten verantwortlich (n = 7, r 2 = 0.01, F = 0.1).
Das Verteilungsverhalten in n-Octanol und PGDP wird eindeutig von der lipophilen Eigenschaften
einer chemischen Struktur bestimmt. Ein allgemeiner Zusammenhang im Verhalten von neutralen,
basisch reagierenden Arzneistoffen konnte im Membran-Verteilungssystemen nicht gefunden werden.
Entweder beruht die Verteilung auf der Gesamtlipophilie (in n-Octanol und PGDP) oder polare
Wechselwirkungen überdecken den Lipophilieeinfluss (an LUV). Der Vergleich von Membran- und
PGDP/Wasser-System zeigt, dass sich zweifache Basen in Membranen anders verhalten als die
strukturverwandten einfach basischen Verbindungen.
3.5.3 Das Verteilungsverhalten der geladenen Molekülformen
3.5.3.1 Bisher veröffentlichte Zusammenhänge
Alle geladenen Molekülformen sind an Verteilungsprozessen zwischen wässriger Phase und
Liposomen beteiligt (Ottiger und Wunderli-Allenspach 1997). Der SIP-Verteilungskoeffizient
(surface ion pair = SIP) wird als Maß für die Verteilung geladener Arzneistoffmoleküle in Form von
Ionenpaaren an und in Membranen betrachtet. Der jeweilige Molekülaufbau von Arzneistoffionen
bestimmt die verschiedenen intermolekularen Kräfte zwischen den Arzneistoffionen in den einzelnen
Phasen eines Verteilungssystems, wie Elektrostatik, die Wasserstoffakzeptor- oder -donoreigenschaften,
van-der-Waals-Wechselwirkungen, Hydrophobie der Moleküle in wässriger Umgebung
(Ottiger und Wunderli-Allenspach 1997). Daher sind geringen Korrelation zwischen den logPion- Werten in n-Octanol und den logKSIP-Werten zu erwarten, da sich die nicht wässrigen Phasen ebenso
in ihrer Struktur unterscheiden.
Allgemein haben positiv geladene Moleküle eine hohe Affinität zu Membranen (Herbette et al. 1988).
Eine geladene Aminogruppe fungiert infolge der ionischen Wechselwirkungen mit der Phosphatgruppe
des Membranlipides wie ein erster Anker des Arzneistoffmoleküls in der Membran.
Ausgeprägte Alkylbestandteile können zusätzliche lipophile Interaktionspotentiale hinzufügen (Seydel
et al. 1989). Da ionische Wechselwirkungen den größten Beitrag zum Gesamtenergieterm liefern, ist
die Vereinheitlichung der Verteilungskoeffizienten von geladenen Verbindungen eine logische
Erscheinung.
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