Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
6 Modellierung der Verteilungsvorgänge
6.1 Beschreibung der Modellierungsprogramme
6.1.1 Die Strukturoptimierung
Der dreidimensionale (3D) Aufbau eines Moleküls, also dessen Konformation, die Partialladungen der
Atome sowie die relative Lage von Strukturen zueinander beeinflussen die Qualität von Zusammenhängen
mit experimentellen Größen oder Parametern, die durch Molecular Modeling und darauf
aufbauenden staristischen Verfahren erhalten werden (Kubinyi 1993).
Ein guter Ausgangspunkt für Molecular Modeling-Studien sind Röntgenkristallstrukturen, die
energetisch günstige Molekülkonformationen liefern. Alle folgenden Rechenprozesse können auf
diesen Molekülgeometrien aufbauen. Die übliche und notwendige Optimierung einer Startkonformation
führt zum nächsten, meist lokalen Minimum. In dieser Arbeit wurde eine semiempirische
Rechenmethode zum Auffinden einer geometrie-optimierten Konformation benutzt. Eine
semi-empirische Rechnung fußt formal auf einer ab initio-Technik, aber mit folgenden Vereinfachungen
(Kunz 1997):
Beschränkung der Rechnung auf die Valenzelektronen;
Ersatz ausgewählter Integrale durch Näherungen oder Parametrisierungen aus
Quantentheorie-fremden Größen oder experimentellen Daten.
Der Vorteil einer semi-empirischen Strukturoptimierung besteht im Mittelweg von Rechenzeit und
naturnaher Modellierung.
6.1.2 GRID - Berechnung von Wechselwirkungspotentialen
Der räumliche und strukturelle Aufbau eines Moleküls bestimmt die Möglichkeiten, die Formen und
die Stellen von Interaktionen mit dessen Umgebung. Das Programmpaket GRID (Molecular
Discovery) wurde zur Vorhersage von nichtkovalenten Wechselwirkungen zwischen Molekülen und
chemischen Teilchen entwickelt (Goodford 1985; Wade et al. 1993; Wade und Goodford 1993). Es
kann zur Berechnung von molekularen Wechselwirkungsfeldern für bekannte dreidimensionale
Strukturen verwendet werden. Als zu testendes Molekül (das Zielmolekül) sind ein einzelnes Molekül,
ein Teil eines Makromoleküls oder eine räumlich geordnete Datenbank von Molekülen möglich, die
entweder elektrochemisch neutral sind oder Ladungen enthalten. Ein Teilchen (die Sonde) kann ein
neutrales Atom, ein Ion, eine funktionelle Gruppe oder ein kleines Molekül beschreiben, indem dessen
Eigenschaften - van-der-Waals Radius (vdW);
- Anzahl der freien Elektronen in der äußeren Hülle (EZ);
- Polarisierbarkeit (.);
- elektrostatische Ladung (Q);
- optimaler Energiewert einer Wasserstoffbrücken-Bindung (Emin );
- Wasserstoffbrücken-Radius (rmin );
- Wasserstoffbrücken-Typ der Sonde sowie maximale Anzahl von Wasserstoffbrückendonor-
und -akzeptormöglichkeiten (D/A)
definiert werden.
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