Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Chromatografische Bestimmung des Verteilungsverhaltens
Tabelle 11: Hauptkomponenten-Analyse der basischen Verbindungen (n = 19); minimaler EW 0.4;
standardisierte Varimax-Rotation (VR); Hauptkomponenten-Ladungen > 0.7 unterlegt.
Analyse Varianz loading-Werte
PC EW % � % logP ion Oct logP ion PGDP logK SIP logk´
A3 1 VR 1.48 37.00 37.00 0.75 0.25 -0.06 0.92
2 VR 1.04 26.00 63.00 0.14 -0.16 0.98 -0.19
3 VR 1.12 27.90 90.90 0.46 0.93 -0.10 0.12
Die Aussagen der Regressionen werden durch die Ergebnisse der PCA (Tab. 11) bestätigt. Drei
Hauptkomponenten, die von einzelnen Ionen-Koeffizienten sehr hoch geladen werden, beschreiben
90.9 % der Verteilungsprozesse in den vier Verteilungssystemen. Der Eigenwert der dritten PC (VR)
ist untypisch größer als der Eigenwert der zweiten PC (VR).
Die logPion-Werte in n-Octanol/Wasser und die logk´-Werte gehen zur ersten PC (VR) parallel, was
auf Gemeinsamkeiten in den Verteilungsvorgängen hinweist. Die verminderte Attraktivität von PGDP
für geladene Moleküle gegenüber den anderen Systemen charakterisiert die dritte PC (VR) im
Gegensatz zur Analyse A2 (Tab. 9). Das Verteilungsverhalten der Arzneistoffionen unterscheidet sich
zwischen Liposomen-Membran und der IAM-Säule.
4.4.2 Die Koeffizienten der neutralen Verbindungen
Die potentiometrische Bestimmung von Verteilungskoeffizienten ist nur mit de-/protonierbaren
Molekülen möglich, weshalb bei den neutralen Phenothiazinen und den 1,4-Dihydropyridinen auf
veröffentlichte logP-Werte in n-Octanol sowie logPm- und logDm-Werte aus Membransystemen
zurückgegriffen werden muß, die mit anderen Methoden ermittelt wurden. Tab. 12 beinhaltet diese
Verteilungskoeffizienten und die Werte der gemessenen logarithmierten Kapazitätsfaktoren.
Die Verteilungskoeffizienten der Neutralform aller Arzneistoffe vom 1,4-Dihydropyridin-Typ,
die aus dem n-Octanol/Wasser oder einem Membran-System entstammen, lassen sich mit einer
ausreichenden statistischen Sicherheit ineinander überführen, unabhängig vom Vorliegen eines pKa-
Wertes. Dazu wurden die Mittelwerte aus den logP-Literatur-Werten von Nifedipin, Nitrendipin und
Nimodipin (Tab. 12) berechnet, auch um den logP-Toleranzbereich der verschiedenen Bestimmungsmethoden
zu berücksichtigen.
logP m = 0.89 (± 0.70) + 0.77 (± 0.16) logP Oct n = 8 s = 0.33 r 2 = 0.79 F = 22.2
Jedoch können die Verteilungskoeffizienten logP in n-Octanol/Wasser nur durch die logk´-Werte der
nicht de/protonierbaren 1,4-Dihydropyridine mit hoher Signifikanz wiedergegeben werden.
logk´ = -0.51 (± 0.32) + 0.60 (± 0.08) logP Oct n = 6 s = 0.10 r 2 = 0.94 F = 59.5
Wenn Amlodipin und Nicardipin in die Korrelation eingebunden werden, geht der Zusammenhang
verloren (n = 8, r 2 = 0.31, F = 2.7).
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