Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
Verbindung wurde einheitlich festgelegt. Die Lipophilie der anderen Atome eines Fragments wird
errechnet, indem der Beitrag der Zentralatome so angepasst wird, dass die Summe aller einzelnen
Atomwerte den experimentellen Wert des Fragments ergibt. Nachbarschaftseffekte können entweder
über die Bindungen (entsprechen dem Bindungsmuster - HINT_2D) oder über den Raum
(konformationsabhängig - HINT_3D) berücksichtigt werden (Kellog et al. 1991). Beide HINT-
Verteilungskoeffizienten wurden mit den geometrie-optimierten Strukturen berechnet.
6.2.3 Vorgehensweise beim Molecular Modeling
Der gesamte Datensatz wurde in strukturhomologe Verbindungen geordnet und in einzelne Datenbanken
aufgespalten: - Neutralformen der Phenothiazine und Thioxanthene;
- Neutralformen der 1,4-Dihydropyridine;
- Neutralformen aller Verbindungen;
- einfach geladene Ionen der Phenothiazine und Thioxanthene;
- einfach geladene Ionen aller Verbindungen;
- je ein Molekül der organischen Phasen.
Mit Hilfe des Programms SYBYL (TRIPOS) wurden die Moleküle räumlich übereinander gelegt
(fitting). Die Superpositionierung der Verbindungen erfolgte generell atombasiert. In der Gruppe der
Phenothiazine wählte ich als Bezugspunkte alle korrespondierenden Atome des Phenothiazin-Rings
unter Berücksichtigung einer einheitlichen Lage des Ringsubstituenten und möglichst einer zum
Ringsubstituenten transständigen Seitenkette (Pajeva und Wiese 1998). Gleiches galt für die
Thioxanthene, wobei die Lage der Seitenkette unberücksichtigt blieb. In die atombasierte Superpositionierung
der 1,4-Dihydropyridine wurde die Atome des 1,4-Dihydropyridin-Ringes zuzüglich
des aromatischen Atoms in Stellung 1 einbezogen. Die Verbindungen vom Phenylalkylamin-Typ
wurden zuerst nach einer ähnlichen Lage der aliphatischen Kette verschoben, gefolgt durch die
Ausrichtung der aromatischen Ringe.
Die geometrie-optimierten und geordneten Konformationen dienten als Ausgangsstrukturen der
GRID-, VOLSURF- und GOLPE-Berechnungen. Um die GRID-Felder aller Verbindungen später in
den VOLSURF- und GOLPE-Analysen verwenden zu können, wurde für jede Datenbank ein
einheitlicher GRID-Käfig definiert. Einen schematischen Überblick zum Ablauf des Molecular
Modeling zeigt die Abb. 38. In der linken Spalte befinden sich die Programme, mit denen die
Arbeitsschritte für die jeweiligen Molekülgruppen in der Reihenfolge der Pfeile durchgeführt wurden.
Die Ziele der Modellierungen sind unterstrichen dargestellt.
Die drei organischen Phasen (Abschnitt 3), n-Octanol, PGDP und Dimyristoylphosphatidylcholin
(DMPC), werden durch jeweils ein Molekül repräsentiert. Mit dem Programm GRID (Molecular
Discovery) wurde die Zahl und die Lage von interpolierten Punkten mit bevorzugten intermolekularen
Wechselwirkungspotentialen analysiert.
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